巨细胞病毒感染 （巨细胞病毒感染,巨细胞,病毒感染）

　　巨细胞病毒感染的病因概要：

　　巨细胞病毒感染是主要原因，巨细胞病毒随处可见，病毒也能在男性同性恋者中经由不洁性交传播。也可因接受被感染的血或器官如肾脏而传播。巨细胞病毒进入机体后可能不会引起机体任何症状或者会引起严重的感染以及使免疫系统出现损害。发病机制：巨细胞病毒属疱疹病毒科.是最大的疱疹病毒。CMV一旦侵入人体，将长期或终身存在于体内。该病可以通过乳汁、围产期传播、性接触传播、输血和器官移植、医源性传播、偶尔接触不易传播。

　　巨细胞病毒感染的详细解释：

　　【病因】

　　巨细胞病毒随处可见，现症感染患者可能经他们的尿液或唾液排出病毒。病毒也能通过宫颈粘膜、精液、大便和乳汁被排出。在各种机构如学校中，日托中心等内的儿童，常相互传播这种病毒。病毒也能在男性同性恋者中经由不洁性交传播。也可因接受被感染的血或器官如肾脏而传播。

　　当巨细胞病毒进入机体内，它可能会或不会引起活跃的病症。但一旦进入机体内可潜伏数年之久，并可随时活跃而引起疾病。有60%～90%的成年人在某些时候感染了巨细胞病毒，尽管他们通常没有什么症状。严重的感染通常仅发生于有免疫系统损害的人，如那些接受了骨髓移植的人或艾滋病患者。

　　【病原学】

　　1.形态 HCMV是人类疱疹病毒中最大的一组病毒，直径为200nm，呈球形，其内核为64nm，含病毒DNA。其外蛋白质衣壳为一直径110nm、由162个壳粒构成的对称20面体。衣壳周围有一无定形的含娄脂的被膜。被膜之外是直径为180—200nm的含脂囊膜，囊膜的形成很像是从核膜出芽至古有囊膜蛋白成分的胞浆的空泡中。囊膜糖蛋白和最后成熟的毒糙通过一个与胞饮作用相反的过程从细胞中释放出来。在感染的细胞中还可发现几种有缺陷的毒粒，研究得最多的是一种称为致密体的物质。除了病毒核酸外，致密体几乎含有感染性毒粒所有的蛋白成分.其数量是感染性毒粒的1000倍。

　　2.基因组 CMV是DNA病毒，为线性双链DNA，长240kb，Mr为(150-160)×10^3，G+C含量为58%。不同毒株DNA的同源性达80%左右。其基因组具有单一的K片段(UL)和短片段(US)结构，ULMr为1.2 x10^8，占病毒基因组的73%，US为2.36×10^4.占16%，其余为反向重复序列，约占11%。CMV至少有200个开放阅读码框(open reading frame，ORF)，除了少数主要的ORF外。大部分尚不清楚。

　　3.化学和物理因素 CMV在暴露干20%乙醇中2小时，pH小于5的条件下，或置于56℃，30分钟或紫外线照射5分钟，可完全灭活。CMV在含35%山梨醇的无NaHCO3稀释液中存储于液氟可较好保持其感染性。更可靠的保存方法是将冷冻的感染细胞加在有20%血清和10%二甲基业砜(DMSO)的Eagle培养液(MEM)中，于液氮中冻存。当暴露于10%的家用漂白剂中，其感染性明显下降。

　　4.复制 CMV的复制与单纯疱疹病毒类似，具有“时相性”：即刻早期(immediately early。IE)、早期(early，E)和晚期(late，L)。病毒吸附后，穿过细胞膜，包围在胞浆的空泡中。之后，病毒与空泡内面融合、脱壳，含有DNA的衣壳很快进入细胞核。不久在无新合成蛋白的情况下，能够检出病毒特异性RNA的限制性表达。这一即刻早期基因的表达被认为是由一种毒粒成分启动的.大约发生在CMV感染后的0—2小时，无病毒DNA复制，有病毒调控蛋白合成。感染后的最初6小时内其转录持续进行.并达到最高水平，主要产生即刻早期蛋白包括Mr72 x103的即刻早期磷蛋白和几种Mr大小在(60一8o)x10^5之间的早期蛋白。在缺少其他病毒编码蛋白时，人或非人类细胞中的顿挫感染能导致即刻早期蛋白的表达.说明这些即刻早期蛋白能在欢少产毒性感染的情况下表达。另外，已经证明即刻早期基因的表达在复制晚期减弱或终止，可能存在某种反馈调节。早期蛋白在感染后的2小时开始产生。可参与病毒DNA多聚酶的合成，诱导病毒的复制：复制晚期在感染后的36—48小时，该期以产生大量病毒结构蛋白及释放感染性毒粒为主。据报道，CMV编码的蛋白合成是一种特异的控制形式，其基因的表达不但可在转录水平，并且可在转录后水平.通过某些不明机制对信使RNA的稳定性和(或)转移机制进行控制。

　　5.结构蛋白 HCMV的主要结构蛋白可分为衣壳蛋白、被膜蛋白和包膜糖蛋白。据1993年国际HCMV会议，前缀“p”表示未知磷酸化或糖基化的蛋白，后可跟以ORF来定位;前缀“pp”和“gp”分别用于表示磷酸化和糖基化蛋白，其后同样可接以ORF定位;命名后若接圆括号即为说明该蛋白的性质;若在命名的ORF后标以后缀小写字母，表示融合蛋白。

　　(1)衣壳蛋白中以pUI86、pUI80、pUI46研究的最多。pUI86是衣壳蛋白的主要构成，约占90%，抗原性不很强.在其感染机体时可诱导特异性抗体产生。pUI80。主要在未成熟病毒衣壳蛋白大量存在，但在成熟的CMV颗粒中缺乏该病毒。机体感染主要产生特异性IgM抗体。pUL46分子量较小，主要与锚定病毒DNA到衣壳有关。

　　(2)被膜蛋白以研究puL32、ppuL82、ppuL82和puL199为主。puL32是病毒复制所必需的，其蛋白免疫原性很强可诱发机体产生IgM抗体和4种IgG业型抗体。ppuL82拥有激活转录因子(activatingtranscription factor，ATF)或激活蛋白l(activating protien l，AP-1)结合位点上游的启动子序列，能使IE启动子功能增强20倍。。ppUL83也就是我们通常所说的“pp65”蛋白，是目前在临床上应用的摄广泛的一个蛋白。它的抗原性在CMV众多蛋白中是最强者之一，在病毒感染的急性期以及恢复早期，其抗体漪度很高;编码ppuL82的MrNA在HCMV Towne株感染的早期和晚期均有表达，但在晚期才至高峰。病毒感染后ppuL83立即移至受染细胞核内，在患者的病毒血症期多存在于多形核白细胞中。puL99的抗原性较强，机体对pUL99的特异性体液免疫应答产生儿乎都是IgG抗体。

　　(3)包膜糖蛋白中对gpUL555(gB)、gpUL75(gH)研究较多。gpUL35(gB)糖蛋白又称gB58和gCl。它与CMV穿入宿主细胞、病毒在细胞间扩散以及细胞间的融合有关，并具有中和抗体的主要识别位点，可作为亚单位疫苗的优选表位。gpULu5(gH)又称gp86和gcⅢ，不仅存在于包膜内还可在受染细胞的表面存在，一般与另一病毒蛋白gL同时存在，后者促进gH移至受染细胞表面，而gH促使病毒的穿入;有资料显示gH与CMV的持续感染有关

　　【流行病学】

　　1.传染源 由病人和无症状感染者可间歇性排毒达数月至数年之久，如从唾液、尿液、子宫颈和阴道分泌物、精液，乳汁等中排出病毒。可认为是HCMV的传染源。

　　2.传播途径

　　(1)垂直传播：HCMV可通过胎盘、产道及泌乳方式由母体传染给子代，是宫内感染最常见的病毒之。新生儿若经抗体阳性母亲母乳喂养1月以上，感染率可达40%-60%。因此胎儿出生时由于产道存在病毒或出生后母体乳计中的病毒感染而引起围生期感染。

　　(2)水平传播：主要由接触HCMV阳性分泌物引起。唾液、尿液、粪便、子宫颈和阴道分泌物、精液等均可分离出病毒。在人群中的感染大多为隐性感染。

　　(3)医源性感染：已经发现HCMV可通过输血。器官移植、体外循环和心脏手术等传播并发生感染。免疫功能正常的受血者接受污染血制品后有95%的感染属于亚临床型;而在血液病患者、肿瘤病人、移植受者等免疫功能低下者中则可引起严重感染，甚至危及生命。抗体阳性者的组织器官移植给抗体阴性者可引起80%受体原发性HCMV感染。

　　3.易感人群 机体对HCMV的易感性取决于年龄、免疫功能状态和社合经济情况等诸多因素。一般年龄越小，易感性越强。症状也较重。年龄大则隐性感染率较高。宫内未成熟胎儿最易感，可致多种畸形。年长儿童及青壮年则以隐性感染居多。当患者免疫功能下降时，体内的病毒激活，则隐性感染可转化为显形感染。

　　4.流行情况 　HCMV的感染遍布全球，不同国家和地区的资料显示，人群中的感染率高达40%～100%，多数人在幼年或青年时期获得感染。随着年龄的增长.抗体的阳性率亦增高。男女无明显差异，可见HCMV的感染甚为普遍;并且与移植术后糖尿病、动脉粥样硬化、冠心病以及潜在致癌性有～定关联，因此日益受到人们重视。

　　【发病机制和病理】

　　1.感染机制 HCMV主要是通过与细胞膜融合或经吞饮作用进入细胞，可见于各组织器官;同时.HCMV可能惜淋巴细胞或单核细胞散播，在各种体液中发现;在健康人中，HCMV在宿主体内呈潜隐状态。尚无确切的潜伏期报道，但在免疫受损、缺陷等情况下则可活化并复制，引起间质炎症或灶性坏死等病变，脑内可有坏死性肉芽肿及广泛钙化。在无症状者中，也常见Th/Ts细胞比例倒置、淋巴细胞亚群发生变化。从宫颈癌、前列腺癌、成纤维细胞癌等组织中发现HCMV序列和相应抗原成分，提示HCMV可能与癌症发生有关。HCMV基因组有诱导细胞形态转化的区域即形态转化区I，Ⅱ、Ⅲ(morphologi.cal translcrming region mtrⅠ、Ⅱ、Ⅲ)。mtrⅠ可能不是肿瘤转化所必需，但可引起细胞基因序列发生妾变、转位等。mtrⅡ、Ⅲ能独立转化NIH313和Rat-2细胞，实验发现所有转化细胞均可测出mtrⅡ的转录。研究还发现HCMV感染早期细胞中存在对原癌基因c-fas、c—myc和c-jun的双向性诱导作用，通过诱导原癌基因参与细胞的信譬传导以调节细胞激活与增殖。

　　2.免疫应答

　　(1)体液免疫应菩：机体的体液免疫应答主要通过产生免疫球蛋白(Tg)来完成。HCMV原发感染后16周内均可检出IgM抗体，接着是IgA和IgG抗体。IgM抗体能与毒粒包膜及内部某些成分相作用;HCMV的结构蛋白和一些非结构蛋白，如DNA结合磷蛋白和即剡早期磷蛋白等，均能引起较强的体液免疫应答。机体产生的中和抗体有一定保护作用，虽不能阻止感染但能影响感染的局部。

　　(2)细胞免疫应答：HCMV感染后使机体的免疫功能下降，其免痤抑制与病毒在免痤细胞中的复制有关，HCMV可在单核巨噬细胞(M中)、T细胞、B细胞中复制，造成淋巴细胞的多种免疫功能损害。当病毒感染外周血琳巴细胞时，淋巴细胞产生白介素1、白介素2的能力下降。细胞在细胞免疫中可直接吞噬、杀伤病毒，并可处理、提呈抗原.分泌细胞因子，扩大免疫反应。机体的NK细胞、CTL是抗HCMV的重要效应细胞，可裂解受感染细胞而终止病毒感染。干扰素可增强XK细胞的活性。CTL是在Th细胞的辅助下发挥杀伤活性的。反过来病毒感染亦可严重影响NK及CTL细胞的功能，并且可抑制Th细胞而干扰特异性CTL的活性。有报道称受感染的T细胞易发生细胞凋亡，机体的免疫功能下降可能与此有关。HCMV感染可引起受染细胞表面的MHC I类、Ⅱ类抗原表达下降，而造成HCMV的持续感染。

　　3.病理学 CMV感染的组织病理学明显的特征为受染细胞体积增大3-4倍.直径为25-40μm。胞内首先出现嗜碱性包涵体，直径为2-4μm，大多位于边缘，染深蓝色;继而出现直径为10-15μm的嗜酸性包涵体，位于核中史，染红色，周围有一透亮晕与核脾分开.酷似猫头鹰服。通过免疫组化染色显示核内包涵体为CMV-DNA阳性;经希走过碘酸(PAS)染色阳性证实胞浆内包涵体有碳水化合物。