本病为遗传性疾病，目前只能预防或减轻并发症。预防性地使用抗生素，对严重细菌性感染的早期诊断和治疗以及自4个月龄开始持续口服青霉素预防性疗法，这些措施已使死亡率降低，尤其在童年期。
由于尚无体内抗镰状细胞贫血的药物，因而治疗是对症的。脾切除与补血药物无用。输血可用于非常严重的贫血(例如再生障碍危象伴有严重感染)，但不用于治疗疼痛危象。一般说来，对该危象的治疗应使用有效的经口或经静脉输液，可给予包括麻醉剂在内的镇痛剂(按时，常需要高剂量)以控制疼痛。危象可能持续5天。公认的输血适应证为出现心肺症状(特别是在血红蛋白5mg/dl时)或体征(例如高输出量心力衰竭或血氧过低，氧分压65mmHg)或存在其他危及生命的情况而改善供氧会有益时(例如脓毒血症，严重感染，脑血管意外，器官衰竭)。在全身麻醉和手术前，亦主张输血和置换红细胞，目的在于将血红蛋白A含量维持在50%，然而其疗效尚未证实。慢性输血疗法看来可防止脑血管出血复发，该疗法推荐用于18岁以下的脑血管意外患者，疗程≥3年，一般每3~4周一次，以维持HbA达总Hb的50%~70%。对难以愈合的腿部溃疡和妊娠期的患者亦主张用输血疗法。
由于治疗的目的是使镰状细胞的浓度30%，血细胞的比积≤46%，部分交换输血通常是最佳措施。部分交换或多次输血可以阻断疼痛危象的频繁发作周期。部分交换输血可在体外血细胞分离机进行，经分离机从患者血中选择性去除病变红细胞，正常人红细胞(含HbA)持续输入达到预期的HbA浓度50%(可经Hb电泳测出)，小心使血细胞比容维持在46%，以不至于发生高血粘度症。多次输血方法以同样的目的输入正常红细胞，用于血细胞比容22%~24%的患者。正常红细胞可抑制内生性镰状细胞的生成。由于正常红细胞寿命较长，在总体细胞增加时，镰状细胞比例将降低。
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