积极有效的抗生素治疗是为克雷白杆菌感染治疗的关键。本属细菌耐药现象严重，不同菌株之间对药物的敏感性差异甚大，故治疗药物的选用应以药敏结果为准。提高人体免疫力，特别对接受手术和侵袭性医源性操作患者更要注意保护。医疗器械、呼吸机、各类插管等都应严格消毒，操作规范，防止医源性或机会性感染。耐药肺炎克雷白杆菌容易在同种或不同种属的革兰阴性杆菌之间传播，一旦发现耐ESBLs菌株后，应及时采取有效措施，包括隔离感染者，防止耐药菌株在医院内尤其在重症监护病房中传播。
药物治疗：可选用的药物有：第二、三、四代头孢菌素类;哌拉西林钠、氨苄西林等广谱青霉素类;其他β内酰胺类，如单环类的氨曲南，碳青霉烯类的亚胺培南/西司他丁钠、美罗培南、帕尼培南/倍他米隆;β内酰胺类抗生素与β内酰胺酶抑制剂合剂，如舒他西林(氨苄西林-舒巴坦)、阿莫西林/克拉维酸钾、哌拉西林/三唑巴坦钠、替卡西林/克拉维酸钾头孢哌酮/舒巴坦等;庆大霉素、阿米卡星、异帕米星等氨基糖苷类;环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星等氟喹诺酮类药物。肺炎克雷白杆菌多数对氨苄(羧苄)西林耐药宜用头孢菌素类合并氨基糖苷类治疗。
克雷白杆菌脑膜炎常伴有脑室炎，可选用庆大霉素等药物行脑室内给药，一次给药后24h内大部分时间脑脊液药物浓度能达到治疗量的抗菌浓度4～6mg/L。
此外，保持气道通畅、氧疗、维持水、电解质平衡、补充不够的能量等支持疗法也是治疗的重要组成部分。鼻硬结克雷白杆菌和臭鼻克雷白杆菌感染据国外报道对氨基糖苷类抗生素、磺胺类药物广谱青霉素、头孢菌素均敏感，可视病情选用;惟疗程宜长，通常应在6～8周。
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