本病临床表现复杂，所以临床诊断比较困难，必须结合实验室检查和病理检查方能做出较确切的诊断。病理改变的特点是海绵状改变、神经细胞变性或脱失和星形细胞增生等，有助于确诊。
1.经典型散发性克-雅氏病诊断标准
(1)肯定(definite)CJD诊断 ①具有典型临床症状和体征(锥体束征和锥体外束征)。②具有连续观察脑电图出现三相波和周期性同步发放(PSD)。③脑组织活检得到病理支持A.典型的海绵状改变。B.淀粉样蛋白斑沉积，PrP免疫组化(+)。C.电镜观察：膜状空泡变性和羊瘙痒症相关纤维(SAF)。
(2)可能(Probable)CJD诊断 ①进行性痴呆。②典型脑电图三相波和PSD。③脑脊液14-3-s蛋白阳性，临床病程<2年。④具有以下临床症状4项中2项者。
A.肌阵挛抽动。B.视觉或小脑障碍。C.锥体束征/锥体外束征。D.无动性缄默。
(3)可疑(Possible)CJD诊断与可能(Probable)CJD临床表现相似;但无典型脑电图所见或有不典型脑电图改变;病程短于2年者。
2.新变异型CJD诊断标准
(1)临床表现①精神异常、抑郁焦虑症状。②发病数周或数月出现小脑共济失调。③记忆力丧失，晚期出现痴呆。④肌阵挛抽动、舞蹈样症状和锥体外束征。⑤肢体乏力、面部和肢体感觉异常，锥体束征。⑥脑电图无特征性改变。
(2)确诊必须病理证实 ①可见丰富Kuru型淀粉样斑围以空泡。②海绵样改变以基底节区为明显。③丘脑可见胶质增生明显。④PrP沉积见于大脑和小脑分子层。
鉴别诊断：
应与老年期中枢神经系统变性病痴呆鉴别：
1.阿尔茨海默病
呈隐袭起病缓慢进展性痴呆，CT、MRI可见额颞叶萎缩。多在老年前期和老年期发病，病程长达5～10年以上，病理改变为老年斑和神经纤维缠结。
2.匹克病
在老年前期起病，进展缓慢，多有家族史，以脑叶萎缩为特点，人格改变，呈进行性痴呆，CT、MRI可见额、颞叶明显萎缩。
3.亨廷顿舞蹈病
中年起病，有明显家族史，临床表现舞蹈征伴进行性痴呆，CT、MRI可见尾状核萎缩、侧脑室扩大，病程可长达10～30年以上。
4.帕金森病
帕金森病并发痴呆者少见，只占该病3%～5%。起病缓慢，以动作缓慢、肌强直、静止性震颤三联征在先，痴呆出现在后，且痴呆常发生在该病的晚期，病程长达4～10年以上。
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