艾滋病患者伴有长期不明原因的高热、表浅淋巴结肿大、影像学检查异常是诊断本病的线索。最终确诊则需在可疑受累部位取材活检。骨穿、胸穿和腰穿有助分期，对本病的确诊也具有重要的作用。
实验室检查：
1、病理检查：对可疑部位的组织取材活检是确诊本病的主要方法，其确诊率为75%～100%。细针吸取(FNA)肿大淋巴结组织病理检查对淋巴瘤也具有诊断性，但仅阳性结果对诊断才有帮助，阴性结果不能排除淋巴瘤诊断。如骨髓活检，肺活检。骨髓活检是一个既有用又安全的诊断手段。
2、骨髓浸润常见于小无裂(Burkitt样)淋巴瘤，骨髓浸润超过50%骨髓体积提示预后差。
3、生化检查：有肝功能损害的可出现转氨酶、尿素氮及电解质的变化。
大多数肺部实质性病变需要肺活检加以确诊。有报道经支气管和开胸肺活检的诊断率分别为58%和75%，而经胸廓细针穿刺活检的诊断率为50%。
其他辅助检查：
1、CT检查：胸部CT示胸腔积液、肺实变、间质性浸润、块影及肺门纵隔、淋巴结肿大。肝脏和脾脏受累多表现为低密度块影。表现为多个孤立性病灶环绕肠壁、肠壁增厚或局灶性空腔样病灶等。
2、X线检查：检出率大于95%，典型的病灶有胸腔积液、肺叶实变、间质性浸润、块影、肺门及纵隔淋巴结肿大。
3、核素影像学检查：在AIDS病人对镓或其他核素有延缓吸取现象。
4、胸腔穿刺：胸腔积液为渗出液，并且往往LDH浓度非常高。胸腔积液细胞学结合胸膜活检的诊断敏感性约为75%。
5、腰椎穿刺： 由于AIDS相关的系统性淋巴瘤累及CNS的发生高，有学者认为对于可疑患者应常规进行腰椎穿刺检查，以便及时进行鞘内治疗。当CSF细胞学和常规生化检查为阴性结果时，CSF的EBV-DNA测定将有助诊断。
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