十二指肠内瘘形成的原因较多，如先天发育缺陷，医源性损伤，创伤，疾病等，在疾病中，可由十二指肠病变所引致，如十二指肠憩室炎，亦可能是十二指肠毗邻器官的病变所造成，如慢性结肠炎，胆结石等，一组资料报道，引起十二指肠内瘘最常见的病因是医源性损伤，其次是结石，开放性和闭合性损伤，肿瘤，结核，溃疡病，Crohn病及放射性肠炎等病理因素低于10%。
1.先天因素 真正的先天性十二指肠内瘘极为罕见，仅见少数个案报道，许敏华等报道1例先天性胆囊十二指肠内瘘，术中见十二指肠与胆囊间存在异常通道，移行处黏膜均光滑，无瘢痕。
2.医源性损伤 医源性损伤引起的十二指肠内瘘一般存在于十二指肠与胆总管之间，多见于胆道手术中使用硬质胆道探条探查胆总管下端所致，因解剖上胆总管下端较狭小，探查时用力过大穿破胆总管和十二指肠壁，形成胆总管十二指肠乳头旁瘘，薛兆祥等报道8例胆道术后发生胆总管十二指肠内瘘，原因均是由于胆总管炎性狭窄，胆道探条引入困难强行探查所致，提示对胆总管炎性狭窄胆总管探查术中使用探条应慎重，不可暴力探查以减少医源性损伤，再者胆总管T形管引流时，T形管放置位置过低，置管时间过长，T形管压迫十二指肠壁致缺血，坏死，穿孔，引起胆总管十二指肠内瘘，亦属于医源性损伤，樊献军等报道2例胆道术后T形管压迫十二指肠穿孔，胆总管T形管引流口与十二指肠穿孔处形成十二指肠内瘘，由此提示：胆总管T形管引流时位置不宜放置过低，或者在T形管与十二指肠之间放置小块大网膜并固定，隔断以免压迫十二指肠，造成继发性损伤。
3.结石 十二指肠内瘘常发生于十二指肠与胆道系统间，大多数是被胆石穿破的结果，90%以上的胆囊十二指肠瘘，胆总管十二指肠瘘，胆囊十二指肠结肠瘘，均来自慢性胆囊炎，胆石症，内瘘多在胆，胰，十二指肠汇合区，与胆道胰腺疾病有着更多关系，胆囊炎，胆石症的反复发作导致胆囊或胆管与其周围某一器官之间的粘连是后来形成内瘘的基础，在粘连的基础上，胆囊内的结石压迫胆囊壁引起胆囊壁缺血，坏死，穿孔并与另一器官相通形成内瘘，胆囊颈部是穿孔形成内瘘最常见部位之一，这与胆囊管比较细小，胆囊受炎症或结石刺激后强烈收缩，颈部承受压力较大有关，胆囊炎反复发作时最常累及的器官是十二指肠，结肠和胃，当胆道系统因炎症与十二指肠粘连，胆石即可压迫十二指肠造成肠壁的坏死，穿孔，自行减压引流，胆石被排到十二指肠从而形成胆囊十二指肠瘘，胆总管十二指肠瘘，胆囊十二指肠结肠瘘，这种因结石嵌顿，梗阻，感染导致十二指肠穿孔自行减压形成的内瘘，常常是机体自行排石的一种特殊过程或视为胆结石的一种并发症，有时可引起胆石性肠梗阻。
4.消化性溃疡 十二指肠的慢性穿透性溃疡，常因慢性炎症向邻近脏器穿孔而形成内瘘，如溃疡位于十二指肠的前壁或侧壁者可穿入胆囊，形成胆囊十二指肠瘘，而溃疡位于十二指肠后壁者穿入胆总管，引起胆总管十二指肠瘘，十二指肠溃疡亦可向下穿入结肠引起十二指肠结肠瘘，或胆囊十二指肠结肠瘘，也有报道穿透性幽门旁溃疡所形成的胃十二指肠瘘，肝门部动脉瘤与十二指肠降部紧密粘连向十二指肠内破溃而导致大出血的报道，亦是一种特殊的十二指肠内瘘，因抗分泌药对十二指肠溃疡的早期治疗作用，由十二指肠溃疡引起的十二指肠内瘘目前临床上已十分少见。
5.恶性肿瘤 恶性肿瘤引起的十二指肠内瘘亦称为恶性十二指肠内瘘，主要是十二指肠癌浸润结肠肝曲或横结肠，或结肠肝区癌肿向十二指肠的第3，4段浸润穿孔所致，Hersheson收集37例十二指肠-结肠瘘，其中19例起源于结肠癌，近年国内有报道，十二指肠结肠瘘是结肠癌的少见并发症，另外十二指肠或结肠的霍奇金病，或胆囊的癌肿也可引起十二指肠内瘘，随着肿瘤发病率的增高，由恶性肿瘤引起十二指肠内瘘的报道日益增多。
6.炎性疾病 因慢性炎症向邻近脏器浸润穿孔可形成内瘘，炎性疾病包括十二指肠憩室炎，Crohn病，溃疡性结肠炎，放射性肠炎及肠道特异性感染，如腹腔结核等均可引起十二指肠结肠瘘或胆囊十二指肠结肠瘘。
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