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男子更年期综合征的治疗

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　　(睾酮补充治疗为试验性质，疗程3个月，如果症状改善，可长期应用;如无效，应即停止治疗。

　　1.睾酮补充治疗的常用制剂

　　(1)皮肤贴剂：有阴囊皮肤和非阴囊皮肤贴剂2种，已获FDA批准。2种贴剂均能模拟T分泌的昼夜节律释放T，提供更符合生理剂量的T。由于阴囊皮肤含有较高的5α-还原酶2活性，能将皮肤吸收的睾酮转化为DHT，因此，在应用阴囊贴剂期间，DHT的浓度是过高的，可比正常男子高12倍，这种超生理性高浓度DHT是否对前列腺或其他组织产生不良影响，尚待进一步观察。

　　(2)口服制剂：首选十一酸睾酮口服剂(商品名安特尔)，甲睾酮由于有严重的肝毒性，不适宜用于长期睾酮补充治疗。安特尔口服后在小肠吸收，经过淋巴系统进入血液循环。因而避开了肝脏分解的首过效应。虽然肠道吸收的具体步骤未明，但是通过测定口服同位素标记安特尔的放射性活性，可以了解安特尔的吸收和转运过程。动物实验安特尔口服后2.5～5h胸导管淋巴液和血浆的放射性同时达峰浓度，4.5～7h后尿中放射性强度达到高峰，24h尿中排出口服剂量的40%。正常男子口服安特尔后血浆T的达峰时间在1～8 h之间，平均4h，约在10h恢复到原来水平，显示有较大的个体差异。睾丸功能减退患者在采用安特尔治疗期间，开始2～3周血浆T和E2水平逐渐上升，并达到坪高。此后即长期保持稳定。常用剂量为80～160mg/d，分2次饭后口服。

　　(3)肌注制剂：常用的肌注制剂包括环戊丙酸睾酮、庚酸睾酮和十一酸睾酮注射液，剂量100～200mg，每2周肌注1次。庚酸睾酮200mg单剂肌注后，吸收迅速，6h血浆T水平已达正常范围，24h达峰，以后逐渐下降，13天已降至正常范围下限。

　　2.睾酮补充治疗的疗效睾酮补充治疗后体能和精力改善，瘦体量(1ean body mass)增加，骨质矿化增加，腹部脂肪沉积减少，性功能改善，血浆T升至正常水平、E2和DHT水平升高2倍、促性腺激素水平下降。一组23例平均年龄56±13岁的睾丸功能减退患者口服安特尔40mg/d，每8小时1次，疗程60天以上，结果在治疗期间勃起功能、性欲和体能全面恢复正常者占39%，只有性欲和体能恢复者占22%，其余39%无效。在一项双盲安慰剂交叉对照的临床试验中，13例57～76岁男子血清T≤13.9nmol/L，每周肌注庚酸睾酮100mg或安慰剂各3个月，结果注射睾酮期间血清T的最低水平为19.6±0.7nmol/L，3个月治疗结束时，瘦体量显著增加，尿羟脯氨酸排量显著减少，血球比积显著升高，总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇(LDLC)显著降低。

　　3.睾酮补充治疗的安全性问题 T对身体的多个系统或器官有影响，包括红细胞生成、钙内环境稳定、骨骼矿化、脂质代谢、糖代谢、肝功能和前列腺。在长期睾酮补充治疗时，可能发生的最重要不良反应是肝功能损害、脂质代谢紊乱和前列腺增生等。

　　(1)肝功能损害：已经证明具有肝毒性的睾酮制剂几乎毫无例外地是17-烷基化睾酮口服制剂，如甲睾酮、氟甲睾酮(氟羟甲基睾酮)和类似的其他制剂。这些睾酮制剂已不用于长期睾酮补充治疗。安特尔不是17-烷基化结构，没有肝毒性，注射用的环戊丙酸睾酮和庚酸睾酮也没有肝毒性。

　　(2)脂质代谢系乱：前面已经提到，睾酮补充治疗可引起总胆固醇和LDLC水平下降，这一点已得到了证实。有关T和心肌梗死关系的研究提示，血清T水平降低是冠状动脉硬化的一个危险因素。复习已发表的研究，各种雄激素[T，FT，DHEA，DHEAS和(或)△4A]和冠状动脉病变相关性的30篇文献，其中18篇的结果是雄激素与冠状动脉病变呈负相关，11篇的结果是二者无关联，只有1篇是肾上腺雄酮与血管造影显示的冠心病呈正相关。因此，大多数研究提示睾酮补充治疗不会增加冠状动脉硬化的危险性，反而会有益处。

　　(3)前列腺增生：前列腺是一个雄激素依赖性器官，老年人的前列腺增生肥大，并有可能压迫尿道，引起排尿困难。因此。睾酮补充治疗是否会促进前列腺增生或诱发前列腺癌，是睾酮补充治疗过程中备受关注的问题。在正常成年男子，前列腺上皮细胞不断地自我更新，上皮细胞死亡和新生的速率保持平衡.使前列腺既不萎缩，也不过度增生。如果一个成年男子施行去势手术，血浆T水平迅速降至1.0ng/ml以下，前列腺的分泌性上皮细胞大部分凋亡，前列腺容积迅速缩小。提示分泌性上皮细胞是雄激素依赖性的，而基础上皮细胞(可能是一种干细胞)则不依赖于雄激素。分泌性上皮细胞还受许多生长因子的调节，如表皮生长因子(EFG)、变形生长因子-β(TGF-β)、成纤维细胞生长出因子(FGF)、神经生长因子(NGF)以及IGF-I和IGF-Ⅱ等。这些生长因子通过旁分泌、自分泌和内在分泌(intrasecretion)方式起作用。血液循环中的T弥散进入分泌性上皮细胞，75%以上被5α-还原酶2催化为DHT，然后进入细胞核与雄激素受体结合，激活蛋白合成(分泌性蛋白、酶、生长因子等)过程。

　　在1个对照研究中，睾丸功能减退患者在睾酮补充治疗6～12个月后，直肠B超测量前列腺容积为19.9～22.8 ml，比不治疗组(11.0～13.5ml)显著增大，但与年龄匹配的正常男子比较，无显著差异。血清前列腺特异抗原(PSA)浓度治疗组(0.88～1.10μg/L)与正常组(0.91～1.14μg/L)比较无差别，但是显著高于未治疗组(0.55～0.73μg/L)。3组间的尿流率和尿流指数无差异。因而睾丸功能减退患者接受睾酮补充治疗不会引起前列腺过度增生。一组35例睾丸功能减退男子口服安特尔80～200mg/d，疗程长达10年，未发现肝功能损害，指检未发现前列腺癌。

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