药源性低血糖症 （低血糖症）

　　引起低血糖的药物种类：

　　(一)胰岛素类药

　　低血糖是胰岛素治疗过程中最常见的并发症，1型糖尿病人中约4%的人可发生致命性低血糖症。在DDCT强化治疗组中低血糖发生率较常规治疗组中高3～4.2倍多，而且25%的使用胰岛素治疗患者.可在夜间发生无症状的低血糖。这是精尿病患者在胰岛素冶疗期间值得高度警惕。在下列情况中易发生低血糖：

　　1.超剂量应用胰岛素或比例不当

　　(1)临床上一般多采用以血中葡萄糖浓度与胰岛素剂量的比例约为3～6：1用药方案。亦可采用简易算法：(血糖克数-0.1)×3×体重千克数=腴岛素每日用量。这仅为参考的计算方法，对肾糖阈增高或减低者.则无参考价值。在开始应用时.一般采用实际用量是计算量的1/2～1/3.根据血糖水平增减而定。从临床发生的低血糖症来看，部分病人是缺乏科学地用药，尤其是在重症糖尿病酮症酸中毒时，胰岛素用量过大.发生严重低血糖较多，经高糖治疗后.虽血糖水平已恢复正常，或偏高，但有些却遗留永久性脑损伤成为终身痴呆后遗症。据报道约有2%～5%病人死于严重低血糖疰。对个别患者胰岛素非常敏感，虽用小剂量胰岛素也会出现低血糖症。刘新民曾遇到一例晚期糖尿病病人，在用胰岛素期间血糖已降为5.55mmol/L.患者不能进食的情况下，以5%葡萄糖液250ml中加入正规胰岛素6U静脉滴注。当患者出现颤抖等低血糖症状时，临床医师误认为是输液反应，予以镇静剂，2h后病人死亡，测血糖仅为0.4mmol/L。教训是对一个晚期衰竭病人，血糖已降至正常，应暂停胰岛素观察。

　　(2)曾有6例糖尿病酮症酸中毒病人，血糖47.1～55.5mmol/L，静脉滴注生理盐水500ml仅加入正规胰岛素8～10U.3h后复查血糖即降至9.5～11.1mmol/L左右。这说明该类患者对胰岛素非常敏感。也是一种低血糖的先兆。如按传统大剂量胰岛素治疗方法，可能会造成更多的严重低血糖反应.所以必须认识到在应用胰岛素治疗期间，不论胰岛紊剂量大小都应随时警惕发生低血糖反应。

　　(3)调整胰岛素剂量时.未严格根据血糖数据，仅依靠尿糖数据，或抽吸胰岛素时计算有误，或针管刻度认错，致超剂量注射胰岛素等都是发生低血糖的因素。

　　2.相对超剂量应用胰岛素

　　对抗胰岛素激素减少，如脑垂体功能减退、甲状腺功能减退、肾上隙皮质功能减退患者等。尤其在急慢性严重肝、肾功能衰竭以及应激状态的恢复期等都易出现低血糟反应。

　　3.相对恬动量过度对糖尿病病人来说，应鼓励其适当活动，可增加胰岛素敏感性。有利于血液循环中葡萄糖的利用，使肝糖原和肌糖原加速合成。但是.当病人正在应用胰岛素和口服降血糖药时.尤其是格列库脲等磺脲类降血糖药期闻.如剧烈或较长时间活动可促使血糖利用加快.从而使外源性胰岛素量相对增加，致低血糖发作。为此，活动时尤其较强活动时须严格注意以下几点：

　　(1)尽可能在饭后1～2h左右参加较强活动，这时血糖水平较高，不易发生低血糖症。

　　(2)避免在用胰岛素或口服降糖药作用最强时运动和尽量在避免在胰岛素注射部位剧烈活动。如在短效胰岛素注射后的1h左右，不宜参加较强活动.因为体能活动既消耗葡萄糖又增加血流速度而加大药物降血糖作用.因而易发生低血糖症。

　　(3)一般不宜在空腹时较强活动.许多病人有清晨活动的习惯。应注意4点：①如果空腹血糖在6.6mmol/L(120mg/dl)以上，可进行体能活动。②如果空腹血糖低于6.6mmol/L(120mg/dl).在运动前应吃点食物.或喝一杯牛奶等.10min后开始较强活动为宜。③如果空腹血糖低于6.6mmol/L(120mg/dl)。晚餐又用长效胰岛素或口服降血糖药治疗，可适当减少药量。④如果从事中等度以上的活动且持续时间较长.可适当减少活动前的胰岛素用量，或在较强活动中适当加餐。

　　(4)如有条件，可在较强活动前后监测血糖一次.及时发现低血糖。并了解哪种运动形式和多大的活动量，可使血糖降低或降低血糖程度。

　　(5)长时间较大活动.如郊游、爬山等耗糖作用持久.在活动后的12h内还有发生低血糖的可能，故在运动结束后食量需适当增加。

　　4.糖类摄入量不足或相对不足这也是造成低血糖的原因之一。例如胰岛素按时按量注射，而病人则突然因感冒等急性病症，缺乏食欲，或因呕吐、腹泻，体内丢失大量水分、糖类和无机盐等，缺乏足够营养维持血糖水平，则会出现心悸、头昏、面色苍白等一系列低血糖症状，放腹泻时不应严格禁食。应适当用一些营养丰富和易消化的食物，以防止发生严重低血糖反应。

　　5.索莫基(Somogyi)效应这种现象多见于1型糖尿病病人慢性胰岛素过量，主要是晚餐前用胰岛素过量，在清晨2～4时出现低血糖症状或无症状。血糖可降至3.33mmol/L以下，但以迅速出现反应性高血糖.甚至出现酮症酸中毒。这种反跳性高血糖主要是继发于体内分泌升血糖激素，尤其是肾上腺素是最明显的反调节激素分泌增加有关。所以在糖尿病治疗中，当晚餐前胰岛素过量，这种效应不仅迁延，而且上述低血糖症状后还会持续引起显著高血糖.促使糖尿病恶化。这种低血糖后的反眺性或称代偿性高血糖的机理，可能是因低血糖刺激胰岛A细胞生产胰高血糖素，并抑制胰岛B细胞产生胰岛素。同时通过中枢神经引起肾上腺素、生长激素、皮质醇等分泌增加，从而使血糖升高。故这种现象称为低血糖一高血糖反应(即Somogyi效应)，具有以下特点：①多见于单纯使用胰岛素控制不良的糖尿病病人。②常在午夜睡眠中出现无症状低血糖后，胰岛素抵抗可以持续数小时，引起高血糖。③应用大剂量胰岛素后，则反复出现清晨高血糖、高血酮或酮尿。当增加胰岛素剂量，病情不仅无明显好转.甚至恶化，致使血糖波动较大.或出现顽固性酮症，体重反而增加。对此种空腹高血糖必须与真正的血糖升高相鉴别。如病人夜间醒后内衣潮湿，或有饥饿感、多梦等应想到无症状低血糖的可能，最好是测定清晨3～4时的血糖水平，证明有无低血糖。对此种病人的处理，非但不是增加胰岛素剂量。而是应该减少晚餐前或睡前的胰岛素剂量。如睡前测血糖为6.0mmol/L，应加小餐以防止夜间低血糖发生。成年人在用胰岛素期间，餐前血糖应维续在7.5～9.5mmol/L，HbAlc 7.0%～8.0%左右为宜，鼓励和教育病人进行自我血糖监测，甚为重要。

　　(二)口服降血糖药

　　1.磺脲(SU)类降血糖药磺脲类口服降血糖药为第一类促进体内胰岛素分泌，如甲苯磺丁脲(D860)、格列本脲(优降糖)、格列吡嗪(美吡哒)、格列齐特(达美康)、格列喹酮(糖适平)、格列冰脲(克糖利)等是有效的2型糖尿病治疗药。但在临床治疗期间如剂量偏大可能有不同程度的低血糖反应，这些药物性低血糖的程度与药物半衰期和代谢速度亦有关。①甲苯磺丁脲的半衰期为4～5h，作用时间为6～12h，而氯磺丙脲半衰期可长达36～72h，因后者作用时间长，如不加思索地超剂量给药.或同时应用抑制肝脏的降血糖药物，如并用磺胺类抗感染药，将会增强其降血糖作用.可能促使低血糖发作。②格列本脲(优降糖)在消渴丸中(每10粒含优降糖2.5mg)，尤其高龄患者显得更严重.对高度敏感者.优降糖1.25mg/d可能诱发致命性低血糖昏迷.发生率为5.6%。这是由于胰岛素大量和持续性分泌的缘故。亦有在剂量不变，服药几周甚至几个月乃至半年后仍有20%.的患者可发生低血糖反应，故需严密观察甚为重要。③格列齐特(达美康)等降血糖药。虽然其降血糖程度缓慢，但也可产生低血糖反应，甚至为难治性低血糖昏迷，其发生率为10%～15%。其临床特点是可连续数次低血糖，常在每天的同一时阃发生.而且低血糖持续时间长，必须高度警惕。尤其是患有肝、肾功能不全、高龄和较严重并发症的患者。易发生低血糖症。多数患者出现低血糖常在治疗的一周内出现。据报道，2岁以内的婴儿药物性低血糖，几乎全部是由母亲妊娠后期服用磺脲类药物所致。④格列美脲是一种新的磺脲类降血糖药，似乎比其他磺脲类药发生低血糖的危险性略低。据报道有4 200名2型糖尿病人服用格列美脲，其中1 500多人服药超过一年.总的低血糖发生为1.7%。应特别强调的是NIDDM患者，由于联合应用降血糖药所致低血糖症，可造成死亡和不可逆的脑损伤，屡有报道.所以剂量适度甚为重要，尤其是高龄、体弱、心、肾功欠佳和伴有各种并发症者在治疗期间.成年人血糖应维持在7.0mmol/L，HbA1c 7%.以正常偏高水平为宜。

　　2.双胍(BG)类降血糖药

　　主要是二甲双胍(包括格华止、美迪康、迪化糖锭、立克糖、降糖片)等为第二类降血糖药，主要是减慢胃肠道对糖的吸收和增强胰岛素敏感性。其副作用主要为乳酸性酸中毒和腹胀、腹泻、食欲不振、恶心、口腔异味感等消化道不良反应。它不直接产生低血糖，而是通过增强胰岛紊敏感性，出现低血糖，其发生率为3%～5%。常规剂量一般很少发生严重低血糖。但也有报道当大剂量服用此药后，亦可发生严重低血糖。故必须个体化原则，也是从中小剂量开始。文献报道，有3例误服降糖灵2.5～21g，其中2例死于低血糖。所以在糖尿病的治疗中.低血糖的发生率愈来愈受到广泛关注。肾功能不全及年龄>80岁的患者，禁服用双胍类降血糖药。

　　3.α一葡萄糖苷酶抑制剂(α—GDI)

　　此类降血糖药为第三类新型口服降血糖药(如拜糖平、倍欣等)，单用，一般不出现低血糖反应。但在和胰岛素或磺脲类降血糖药合用时可出现低血糖反应。发生率约为0.1%。主要是抑制双糖类在小肠上部绒毛膜细胞处被分解消化、吸收和增加机体对胰岛素的敏感性，特点主要是以降低餐后高血糖为主。

　　4.噻唑烷二酮衍生物为第四类新型口服降血糖药，主要有毗格列酮和罗格列酮等，它不刺激胰岛素分泌，主要通过改善组织对胰岛素的敏感性而发挥作用。亦可以发生低血糖反应。

　　5.其他类降糖药

　　如诺和龙(瑞格列奈)、格列嘧啶、依帕司他等，也可以发生低血糖反应。

　　(三)非降血糖药

　　1.水杨酸类药此类药物性低血糖.主要是竞争置换磺脲类药物与蛋白的结合点，多见于幼婴患者.虽对成人的降血糖作用不如儿童明显，但有肝、肾功能障碍者，单用乙酰水杨酸盐类也可发生致命性低血糖昏迷。如阿司匹林、布洛芬、去痛喜康(吡罗普康)、氨基比林、保泰松、吲跺美辛、戊烷脒等.以及氯贝丁酯、抗凝剂等，可能使胰岛B细胞分泌亢进，致使血中胰岛素水平升高或增强胰岛素敏感性。

　　这类药物与磺脲类合用时，肝脏的降解和肾小球滤过率减低，或促进胰岛素释放，更延长了水杨酸盐的降血糖作用，从而诱发低血糖，曾报道一例类风湿性关节炎的中年妇女，服用水杨酸钠每天5g.出现严重的低血糖症。但是.如同时应用糖皮质激素、肾上腺素、去甲肾上腺素、氯丙嗪、奋乃静和呋塞米、氢氯噻嗪等，则须加大降血糖药物.因为此类药物对内生胰岛素有拮抗作用，能降低降血糖疗效。

　　2 .β一肾上腺素能拮抗药普萘洛尔(心得安)是抑制胰高血糖素的释放和加强胰岛素的敏感性等反调节激素的拮抗药。因此，在糖尿病患者接受胰岛素治疗中，加用普萘洛尔时.易发生低血糖症。据报道，1例9岁儿童，因手术而禁食20h.手术期间给予酱萘洛尔20mg。手术后很快出现严重低血糖而抽搐.测血糖为0.66mmol/L(14mg/dl)。普萘洛尔引起的低血糖还可见于心肌梗死、胃切除后综合征或尿毒症血液透析治疗时.主要特征是它可掩盖心动过速、心悸、焦虑等症状，使低血糖症状不明显。所以。对于应用胰岛紊或口服降血糖药物的同时应用普萘洛尔时，应特别谨慎，注意发生低血糖反应。

　　3.奎尼丁和西苯唑啉前者可刺激胰岛细胞分泌，出现高胰岛素血症，对老年和肾功能不全患者.可出现胰岛素瘤样严重低血糖;后者亦可与胰岛细胞与磺脲类药物不同的受体结合.刺激胰岛素分泌，亦可出现低血糖症。

　　4.血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)

　　如卡托善利和阿替洛尔，在较长时间应用此类药降血压时，可能提高胰岛素对周围血糖的调节作用.增强胰岛素敏感性.影响糖代谢，而且可能使血中激肽增多，血管扩张，肌肉细胞对葡萄糖的摄取增多。可发生低血糖，分别为3.5%和4.1%.其中严重1例死于低血糖症。故在治疗高血压和糖尿病时.适当减少降血糖药，以防止发生低血糖。

　　5.奎宁此类药物与磺脲类降血糖药物相似，亦是刺激胰岛B细胞分泌胰岛素，对伴肾功不全的患者，药物排泄减少.体内蓄积，可出现严重低血糖致死的报道。此外，甲氟喹、卤泛群、和氯喹等合成的抗疟疾药物者，可提高胰岛素的敏感性。

　　6.抗生素

　　如青霉索、氯霉素、土霉素、新霉素、链霉素、甲硝唑、四环素、甲氧苄啶、磺胺甲基异恶唑、环孢菌素、异烟肼等，可增强胰岛素效应.减少肝脏代谢及肾脏排泄。

　　7.竞争抑制磺脲类药物从尿排泄如酒精、H2受体阻滞剂、抗凝剂、别嘌醇、丙磺舒、双香豆素、秋水仙碱等。

　　8.交感神经抑制剂

　　如胍乙啶、利血平、氯丙嗪、可乐定等，可抑制糖原异生，或增强胰岛素敏感性，诱发低血糖症。

　　9.其他药物他巴唑、甲基多巴、苯海拉明、人参、南瓜、苦瓜、葫芦、巴豆类、氨茶碱、呋喃唑酮、苯丙酸诺龙、麦角胺、单胺氧化酶抑制剂等(如苯乙肼、苯环丙胺)以及蘑菇、西非荔枝果超剂量应用时均可引起低血糖反应。