食管闭锁的确切发病机制目前尚不明确。尽管有很多理论解释食管闭锁、食管气管瘘的病因，但是基于解剖学分组，没有统一的理论。有一个胚胎学上的理论，即食管气管瘘和食管闭锁是由前肠进入食道和气管的侧隔缺损引起的。可能与基因、环境致畸因子等有关。
诱发因素
阿霉素可引起鼠模型食管闭锁和气管食管瘘，环境致畸剂、母亲长期服用避孕药和在怀孕期间接触雌激素、母亲患有甲状腺功能亢进、糖尿病以及受孕后用过安眠药，可能会导致胎儿食管闭锁。
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