两性畸形 （两性畸形,变性）

　　两性畸形病因概要：

　　两性畸形的病因是：外生殖器出现两性畸形，均是由于胚胎或胎儿在宫腔内接受了过高或不足量的雄激素刺激所致，如先天性肾上腺皮质增生症、先兆流产时接受孕激素治疗等体内激素的变化、胎儿睾丸不能合成睾酮或睾酮在外周不能转化为有生物活性的双氢睾酮以及靶器官对雄激素不敏感等原因均能引起两性畸形。

　　两性畸形详细解析：

　　病因及分类：外生殖器出现两性畸形，均是由于胚胎或胎儿在宫腔内接受了过高或不足量的雄激素刺激所致。

　　(一)女性假两性畸形

　　女性假两性畸形(female pseudohermaphroditism，FPH)是指患者具46XX核型，有正常的卵巢和Muller管结构(子宫、输卵管和阴道上2/3)，无华氏管结构，其解剖学异常仅限于外生殖器男性化。

　　外生殖器男性化缘于胚胎在性分化时期内接触了雄激素，最常见的病因为先天性肾上腺皮质增生症。其男性化和程度取决于雄激素接触的时期。胚胎12周时，阴道已从尿生殖窦中分离出，在此之后接触雄激素只引起阴蒂肥大而无其他男性化表现。由于Muller管的退化依赖于胎睾分泌的AMH，因此FPH者的Muller管结构完好。但是，如FPH是致畸因子所致，则FPH是全身性先天畸形的一部分，它不受这些性分化程序诱导因素的影响。

　　母亲在孕13周前先兆流产时接受孕激素治疗者可引起胎儿阴道后部融合、阴唇阴囊化、阴蒂肥大甚至阴茎化;但是13周后接受治疗则以引起阴蒂肥大为主。各种雄激素制剂的接触如睾酮、达那唑也可致女婴外阴男性化，但近年此类报道已较少，因孕期一般都避免应用性类固醇制剂。

　　男性化表现轻者仅为阴蒂肥大，进一步则为阴唇-阴囊皱褶融合(可为在后部的部分融合至完全阴囊化).完全融合者则表现为似隐睾伴完全性尿道下裂的男性，阴道-尿道共同开口于“阴茎”根部，阴道和尿道无分隔或分隔不全。

　　(二)男性假两性畸形

　　男性假两性畸形(male pseudohennaphroditism，MPH)是指核型46XY的个体，有两个分化正常的睾丸，但生殖管道及外生殖器呈不同程度的男性化不全或女性化。严重者可完全呈女性外阴，亦可呈间性;轻者则呈男性外阴，但男性化不良如小阴茎、尿道下裂或隐睾等。

　　发病机制MPH发生机制为妊娠头3个月时男性胎体的生殖管道或外生殖器原基未能接受充分的雄激素作用。其原因可以是胎儿睾丸不能合成睾酮或睾酮在外周不能转化为有生物活性的双氢睾酮以及靶器官对雄激素不敏感;但有一部分患者则其性发育异常属于畸形综合征的一部分或由致畸因子所致。

　　当雄激素生物活性作用发挥时，使华氏管所属结构发育完好以及使外生殖器男性化。雄激素不足时不能克服性器官性化的先天发育倾向而发生属华氏管结构器官(附睾丸、输精管和精囊)缺乏或发育不良和外生殖器男性化不全。严重的患儿外阴表现可完全为女性表型，并可见盲端的阴道腔(尿生殖窦形成的阴道下1/3部分，或呈阴唇融合或阴囊分叉状伴一肥大阴蒂状的阴茎。轻者为尿道下裂、小阴茎。睾丸可在大阴唇或阴囊内，亦可有腹股沟或腹腔内(隐睾)。华氏管的结构器官存在，其发育程度取决于睾酮生物合成缺陷的严重程度。除AMH缺乏致Muller管结构永存外，MPH患者无Muller管结构器官，因分泌AMH的支柱细胞不受累，MUller管能按正常程序退化。

　　1.雄激素合成酶缺陷

　　因酶也涉及肾上腺皮质激素合成，因此可具有相应酶缺乏的先天性肾上腺皮质增生症的表现。

　　2. 5-α还原酶缺陷

　　5-α还原酶催化睾酮(T)转化为具有生物活性的双氢睾酮(DHT)。DHT与阴囊和前列腺发育有关。典型的患者出生时外生殖器呈女性表型，但具有男性性腺及华氏管结构组织。患者有永存的尿生殖窦(盲端阴道)，阴茎呈阴蒂状但能勃起，阴囊中分。睾丸、输精管和附睾正常，但前列腺可呈残基状。睾丸可在阴囊内亦可在腹股沟内。输精管和附睾可终止和开口于肓端的阴道。与其他假两性畸形不同是是，至青春期因睾酮分泌增多(尽管DHT仍低下)而呈现男性青春发育、睾丸下降并增大、阴茎增长增粗(可长达8cm)、嗓音变粗、肌肉发达。但面须和体毛稀少(毛囊为DHT依赖性)、前列腺小、生精稀少.然而无男性乳房发育。患者的性格和性意识却显然是男性的，因认为脑内的受体是以睾酮为主而非DHT。

　　由于能有男性的青春发育以及至青春期时患者都具男性性意识，因此，对在婴儿期早期获诊断者应及早给DHT治疗及作外科矫治可有较好效果;持续的雄激素替代治疗可使具生育力。但是，如出生时表型完全呈女性，诊断又较迟者则应作睾丸切除，并于青春期接受雌激素替代治疗。

　　3.雄激素不敏感综合征

　　雄激素不敏感综合征(androgen insensitivity syndrome，AIS)是因雄激素受体(AR)缺陷所致病变，又称之为雄激素抵抗综合征或睾丸女性化综合征。男性胚胎发肓成正常男性表型除胎睾要分泌足够的睾酮(T)外，胚体的外生殖器原基(尿生殖窦)和前列腺等华氏管结构上需要有AR才能使这些结构发育成正常男性生殖器官组织。

　　受体本身或受体后缺陷引起各类AIS，其临床表现各异，可以从完全女性表型至具正常男性生殖器而仅为生育力低下的男性，但作为诊断必需要求所有病例均无Muller管结构。按临床表现及受体异常AIS可分为完全和不完全型。

　　完全性或完全型AIS又称为Morris综合征或睾丸女性化，所有患者的核型均为46XY.其睾丸具正常分泌睾酮能力以及也具足致Muller管退化的功能。出生时完全呈女性表型，并具女性的青春发育，其乳房发育完好与女性无异。阴道短呈肓端，无子宫颈可见，无子宫和女性生殖管道。睾丸部位不定，可在腹腔内或在腹股沟。发育前期睾丸似正常，但25岁后恶变机会增多。无华氏管结构器官，无男性生殖能力。由于出生时表型为无可非议的女性，因而多因原发性闭经就诊。虽无生育力，但不作外科矫形者也能适应女性性生活。

　　4.Muller管抑制因子缺乏症

　　本征又称永存Muller管综合征(persistent mullerian duct syndrome，PMDS)。其临床特征为Muller管衍生物结构持续存在于性发育和生育力完全正常的男性。

　　不退化的输卵管和子宫可成为机械阻隔使睾丸不能下降，或与睾丸相互粘缠位于腹股沟处(子宫腹股沟疝)。故多在隐睾或腹股沟疝手术时被诊断。

　　5.小阴茎

　　是男性化不全的最常见表现，其原因为雄激素产生不足或靶器官不敏感。雄激素不足除睾酮合成酶缺陷外尚可因促性腺激素不足所致继发性腺功能低下。一些先天的遗传综合征可有小阴茎，如Laurence-Moon-Biedle综合征.Kallmann综合征.Prader-Willi综合征和DeMorsier综合征(透明隔缺如、垂体功能低下和视神经发育不良)等。此外47XXY常有小阴茎。需对以上予以鉴别的是特发性小阴茎，患者仅为阴茎小，但垂体一性腺轴功能正常，青春期亦有正常男性友育。外源性雄激素可使阴茎增大至正常。

　　雄激素诊断性治疗：以肌内注射丙酸睾酮25mg，每3周1次，共4个月。如阴茎能增大则可除外雄激素抵抗，治疗后有效者阴茎至少应比治疗前增长2. 5cm。此治疗亦可作为间性者选择男性性别具可能性的依据。

　　(三)真两性畸形

　　真两性畸形是极少见的间性畸形，属性腺分化异常病变。患者有双重遗传性别及双重性腺性别或伴有遗传性别和性腺性别相矛盾。其重要特征是在同一个体中同时具备睾丸和卵巢组织，其内、外生殖器可以是男或女性或两性性器官兼具，其具体的发育完好程度取决于有功能的睾丸组织的量。

　　患者性腺的状况最常见的是一侧为卵巢，另一侧为下降的睾丸;其次为一侧卵睾，另一侧为卵巢;其他则可有一侧为未下降的睾丸，一侧卵巢10%或双侧均为卵睾(20%)。子宫和输卵管在有卵巢的一侧，而有睾丸的一侧Muller管结构呈不同程度退化并具华氏管结构。外生殖器以间性为多(90%)，但亦可呈完全男性或女性并可兼具男或女性的双重生殖能力。

　　发病机制：

　　真两性畸形是由遗传性别的缺陷引致腺分化异常而具备双重性腺性别。患者可具各种核型，最多见的是46XX，此外有46XX/46XY嵌合体，46XY以及为各类嵌合体所致混合性性腺发育异常如46XY/47XXY和45XO/46XY。

　　除细胞遗传学异常外，遗传物质的分子学变异是更重要病因。46XX男性是因X染色体中插入了Y染色体的睾丸决定簇基因段。而46XY性腺发育不良则可能是Y染色体短臂的片段缺失(涉及SRY段)或是SRY基因变异。

　　1. 46XY性腺发育不良

　　本征又称为Swyer综合征，46XY性腺发育不良是指核型为46XY的个体，性腺是发育不良的条索状性腺，不具睾丸的内分泌功能，亦可以是性腺为发育不良的双重性腺。表型呈女性或问性，具女性内生殖器官，但无女性青春发育，原发性闭经。本征发病机制不是单一的遗传缺陷，但涉及胚胎6周前原始性腺向睾丸分化中遗传诱导物质的缺陷。

　　2. 46XX男性

　　本征又称为性逆转(sex revcrsal)，核型46XX，性腺是发育不良的睾丸。其睾丸似47XXY(Klinefelter综合征)，生精小管发育不良和成年后小管退行性变而无生精，但间质细胞(Leydig细胞)则呈增生性改变。90%出生时为男性表型，至青春期前有正常的阴囊和阴茎。青春期时睾丸不发育(小睾丸).青春发育延迟或不呈现男性副性征而大部分有男性乳房发育。成年期睾丸亦无生精，无生育力。无Muller管结构，血睾酮低下，血LH、FSH增高。

　　3. 46XX真两性畸形

　　有双重性腺，外阴90%呈间性，但2/3都被作为男性抚养;少数呈孤立性阴蒂肥大或小阴茎者会当作女性抚养。患者与Muller管和华氏管有关的内生殖器官发育的程度取决于有功能的睾丸组织发育的程度。性腺可能为一侧卵巢，另一侧为未下降的皋丸，亦可能一侧是卵巢而一侧是卵睾。

　　核型为46XX，但表型却具不同程度男性化，其遗传学机制涉及及控制睾丸分化的遗传物质突变。除了一小部分病人可能是其他先天畸形的一部分或是隐匿的46XY/46XX，47XXY/46XX嵌合体外，其发生机制大部分与分子水平的异常有关，包括了SRY以及能抑制男性特异基因的Z基因的异常。

　　4.混合性性腺发育不良

　　本征又称为不典型或不对称性性腺发育不良。一侧为发育异常的睾丸(卵睾或发育不良的睾丸)另一侧为腹内的残基状、条索状性腺甚至无性腺。典型患者呈间性，并有不对称的外生殖器，仅一侧有阴囊皱褶，其内可触及发育不良的睾丸。有永存Muller管结构。核型为有一个细胞系列是含Y染色体嵌合体，最常见为45XO/46XY，亦有所含的Y染色体是变异的。