扩张型心肌病 （扩张型心肌病,心肌病）

　　扩张型心肌病的的病因概要：

　　扩张型心肌病的的病因主要包括病毒感染、.遗传因素、细胞与体液免疫降低、交感神经功能失调、其他原因 疲劳、酒精、化学物质和毒素等也可能是本病的诱发因素。病理生理：特征是心脏显著扩大，以左心室为主的广泛扩张，同时也有不同程度的心室肥厚。免疫介导心肌损害是主要发病机制。

　　扩张型心肌病的的详细解释：

　　扩张型心肌病的的病因尚未完全明了，可能与以下因素有关：

　　1.病毒感染急性病毒性心肌炎的患者长期随访发现转变为扩张型心肌病的机会显著大于一般人群。据报道，大约10%～15%的病毒性心肌炎病人最终可发展为扩张型心肌病，部分病人血清中可检测出高滴度的抗柯萨奇病毒、抗埃可病毒和抗疱疹病毒的中和抗体。

　　2.遗传因素对扩张型心肌病患者的家系调查发现25%～50%的患者为家族性.常染色体显性遗传是最常见的遗传方式。有研究发现本病的发生与组织相容性抗原有一定的联系。

　　3.细胞与体液免疫本病患者的血液中可检测到多种抗心肌抗体，另外本病患者自然杀伤细胞的活性减低，抑制性T细胞的数量与功能减低，由此发生细胞介导的免疫反应，引起心肌细胞与血管内皮的损伤。

　　4.交感神经功能失调。

　　5.其他原因 疲劳、酒精、化学物质和毒素等也可能是本病的诱发因素。

　　病理生理：

　　本病的特征是心脏显著扩大，以左心室为主的广泛扩张，同时也有不同程度的心室肥厚。心腔内常有附壁血栓，可累及心脏节律及传导系统而引起心律失常。镜下可见心肌细胞肥大及纤维化。由于心肌纤维化，心肌收缩功能减弱，心排出量减低，心室舒张末压升高，左室尤为明显，心房压增高，发生肺循环和体循环淤血.晚期由于肺小动脉病变和发生栓塞，可出现肺动脉高压，导致心力衰竭。

　　本病病理大体可见心脏重量增加，四个心腔均可增大，以两心室腔扩大常见，心室壁厚度通常正常;二、三尖瓣瓣环扩大;心腔内常见附壁血栓;心肌纤维化呈灶性分布，并可侵犯传导系统。显微镜下结构无特异性，多见心肌纤维肥大、核固缩变形、胞浆内有空泡形成、纤维组织增多并条索状分割心肌纤维等表现。电镜下则有心肌细胞水肿、肥大及退行性变等非特异性病变。

　　病理生理改变为心肌纤维化使心肌收缩力减弱，心搏量减低，舒张末期容积增加。房室瓣关闭不全可进一步增加心脏负担，导致充血性心力衰竭。右心衰可由右心室本身心肌病变所致，也可由左室及左房舒张末期压力增高继而引起肺动脉高压所致。心肌纤维化可累及窦房结与传导系统，因此产生各种心律失常甚至猝死。因心腔扩大，氧耗增多，心肌相对缺血，可引起心绞痛发作。

　　发病机制：

　　本病患者中，约有25%～35%为基因突变遗传因素所致。主要表现为常染色体显性遗传，X连锁的常染色体隐性遗传及线粒体遗传较少见。现已知道有20个以上基因异常参与了家族性扩张性心肌病的发病过程。常染色体显性遗传的扩张型心肌病与有收缩性的肌节蛋白的突变有关，包括α肌动蛋白，α肌凝蛋白，心脏肌钙蛋白T、I和C，β和α肌球蛋白重链，肌球蛋白结合蛋白C，Z盘蛋白编码基因(包括肌界核蛋白、α辅肌动蛋白2、ZASP和肌联蛋白)。其他的基因包括编码细胞骨架/肉膜、核被膜、肌小节、转录辅激活因子的突变也能引起扩张型心肌病，其中以核纤层蛋白A/C的基因最常见，伴有传导系统的病变，编码核被膜中间丝状蛋白质。该基因的突变也可以引起Emery-Dreifuss肌萎缩。引起扩张型心肌病的其他基因包括：索蛋白、小窝蛋白、pSarcoglycan和线粒体呼吸链的基因。X连锁的扩张型心肌病是由进行性假性肥大性肌营养不良的基因引起。Barth综合征即婴儿X连锁的心脏骨骼肌肌病是由G4.5(tafazzin)，一个功能尚不清楚的线粒体蛋白引起。

　　Abelmann等认为家族性扩张型心肌病(FDC)遗传方式可能有以下三种：①常染色体显性遗传FDC：其特点是有近50%的外显率，即家族成员中可能有一半的人患原发性扩张型心肌病(IDCM)，男女患病几率相似;②常染色体隐性遗传FDC：特点是家族成员中很少或没有人患IDCM，其发生可能与环境因素如病毒感染等关系密切;③X连锁遗传FDC：特点是女性携带IDCM相关基因，但不发病，患者均为男性。基因突变的结果与肥厚型心肌病不同，扩张型心肌病是影响收缩力量的传递，而肥厚型心肌病是影响收缩力量的产生。由于力量传递不充分，当心肌工作需要增强时，可能使心肌细胞处于极度应激状态，时间较长后可导致心肌细胞死亡。

　　诸多因素如病毒、细菌、真菌、立克次体、寄生虫等病原体可以引发扩张型心肌病。毒素、酗酒、化疗药物、金属或化合物、自身免疫性和系统性疾病、嗜铬细胞瘤、神经肌肉障碍、线粒体病、内分泌代谢性和营养性疾病也可伴有扩张型心肌病。当其他系统疾病伴随扩张型心肌病的改变时，属于继发性心肌病的范围。

　　病毒性心肌炎被认为是扩张型心肌病最主要的致病原因之一。虽然1999年我国专家组决定不采用炎症性心肌病(其病因并不局限于病毒)的名称，但无论1995年WHO版本和2006年美国心脏病学会版本均已将其作为特发性心肌病或获得性心肌病单独对待。研究发现.病毒性心肌炎触发自身免疫反应引起心肌或细胞骨架的损伤，最终可导致扩张型心肌病，故提出病毒/自身免疫学说：

　　(1)对病毒性心肌炎患者进行追踪观察 临床和病理证实可演变为扩张型心肌病。

　　(2)心肌活检肠道病毒基因检出率 终末期扩张型心肌病患者为29%.初诊病例为37%.疑诊心肌炎病例为24%，持续性肠病毒感染可能是扩张型心肌病的主要病因。

　　(3)扩张型心肌病患者的心肌检出免疫复合物沉积 血清中检测出特异性心肌抗体，其自身抗原包括心肌线粒体ADP/ATP载体、β受体、肌球蛋白重链和M2胆碱能受体。柯萨奇病毒外壳蛋白与心肌线粒体ADP/ATP载体之间有相同抗原决定簇。

　　(4)扩张型心肌病患者免疫功能紊乱 NK细胞活性降低，减弱了机体抗病毒的防御能力;辅助性/抑制性T淋巴细胞比值增高，使机体免疫调节功能紊乱;还存在活化T淋巴细胞诱导B淋巴细胞分化，形成浆细胞，产生抗体。

　　(5)人类白细胞抗原(HLA)-DR4、DQW4抗原与扩张型心肌病关联 扩张型心肌病和心肌炎患者心肌细胞发生HLA-DR、DQ抗原异位表达;约1/3患者的心肌病变是由血管内皮细胞HLA-DR表达及小血管炎症性病变所致，血管内皮细胞HLA-DR抗原表达与缺血性心肌肌丝改变有关，是炎症性发病的起始信号。提示扩张型心肌病是与HLA有关联的异常基因病变。

　　(6)家族性心肌病的T细胞受体等位基因与扩张型心肌病的抗β受体抗体的检出有关联.

　　由此可见，病毒性心肌炎和扩张型心肌病关系密切，病毒在心肌持续感染，若发生在自身免疫有关联HLA异常基因的人群，可能诱发心肌自身免疫应答，发展为扩张型心肌病.

　　免疫介导心肌损害是主要发病机制：

　　(1)抗ADP/ATP载体抗体介导心肌细胞毒性损伤

　　抗心肌线粒体ADP/ATP载体抗体与钙通道蛋白具有交叉反应性，全细胞膜片钳技术、荧光探针胞浆游离钙浓度探测和细胞毒试验研究发现，该抗体引起单个心肌细胞膜钙电流增加和钙超负荷，导致细胞毒性损害;预先加入钙拮抗剂，可以保护心肌。

　　(2)抗ADP/ATP载体抗体干扰心肌细胞能量代谢免疫组化检测显示，抗ADP/ATP载体抗体沉积在心肌细胞胞质和线粒体膜结构上，与对照组相比，实验组细胞质ATP浓度降低(13.2mmol/L→11.3mmol/L)，线粒体ATP浓度增加(8.4mmol/L→18.3mmol/L)，而ADP浓度则相反;胞质-线粒体ATP磷酸化电位降低(4.6→0.7KJ/mol ATP)，提示抗体干扰了线粒体ADP/ATP载体的转运功能。

　　(3)抗β1受体抗体影响β1受体功能 Wallukat等发现心肌炎和扩张型心肌病患者血清中抗β1受体使新生的鼠心肌细胞搏动加快。Magnusson等进一步研究发现β1肾上腺能受体的细胞外第二带是扩张型心肌病患者自身抗体结合的特异性靶位，来自扩张型心肌病患者亲和纯化的抗β1受体抗体对分离的鼠心肌细胞产生正性变时效应;该抗体能够引起慢性交感刺激的持续存在，这一现象可以解释儿茶酚胺缺乏时β1受体功能的异常;具有延长刺激β1受体的自身抗体所介导的正性变时效应可能是部分患者的重要病理生理变化;抗β1受体抗体具有β激动剂样活性，β1受体阻滞剂能够分离该抗体与β1受体的紧密结合，因而解释了β1受体阻滞剂治疗部分扩张型心肌病患者产生有益疗效的原因。

　　(4)抗β1受体抗体介导心肌细胞损伤 细胞毒性试验发现扩张型心肌病患者抗β1受体抗体引起心肌细胞毒性反应，随着细胞外液钙浓度的增加，细胞死亡率上升，具有细胞外钙依赖性抗β1受体抗体引起细胞内钙浓度增加，通过受体门控途径，引起细胞内钙超负荷，导致心肌细胞损害。

　　许多研究还证实，IDCM患者抗心脏β1受体的自身抗体血清中，有近60%的人存在抗心脏M2受体自身抗体，即所谓双抗体阳性，提示本病的自身免疫反应可能具有多重性。

　　(5)抗体依赖补体介导心肌损伤 抗心肌抗体与心肌抗原结合，在靶细胞表面形成抗原抗体复合物，通过经典途径激活补体(C1-C9)，形成管状攻膜复合物(C5-C9)，插入靶细胞，引起细胞破裂溶解。

　　(6)细胞因子介导心肌损伤 血液循环中的辅助性T细胞与血管内皮细胞HLA-l类抗原反应，使T细胞活化，产生一些细胞因子如干扰素-γ，肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-1,局部高浓度细胞因子、自然杀伤细胞和细胞毒性T细胞的作用，损伤血管内皮细胞;炎症所致微小冠状动脉阻塞引起心肌缺氧，通过干扰氧的传递以及产生自由基，可能导致心肌功能失调和细胞坏死。

　　(7)细胞介导直接的心肌损伤 细胞毒性T细胞介导柯萨奇病毒感染的心肌细胞溶解，细胞毒性T细胞内所含的细胞溶解因子可能是肿瘤坏死因子和淋巴毒素，需要几小时的作用，使DNA断裂，才能引起最大的细胞溶解效应;靶细胞膜空泡样变、细胞骨架改变和DNA断裂与细胞毒性T淋巴细胞诱导的细胞凋亡或细胞程序性死亡的结果是一致的;细胞介导心肌损伤可能是病毒性心肌炎的主要发病机制，也可能参与扩张型心肌病的发病过程。免疫损伤过程可能是原发性血管细胞损伤，因心肌缺氧和产生自由基，导致继发性心肌损伤;也可能是原发性心肌细胞损伤，细胞免疫和体液免疫因子均可能参与原发和继发性心肌细胞损伤过程，引起心肌可逆或不可逆损伤。

　　研究还认为，本病大多数的共同原因是心肌血液供应缺乏，因而使很多心肌细胞发生坏死，导致心室壁内外伸展和变薄。此外，还有人认为扩张型心肌病主要是由细胞骨架蛋白的变异引起，称为细胞骨架病(cytoskeletalopathy)。总之，在IDCM病因和发病机制的研究中，还有许多问题尚待阐明和解决：①遗传因素和环境因素在IDCM发病中所起的作用;②免疫反应和IDCM的病理过程是因果关系还是伴随现象;③对大多数没有家族遗传倾向的散发IDCM患者应寻找其致病因素和相关基因;④寻找与遗传有关的致病基因和相关基因。