扩张型心肌病 （扩张型心肌病,心肌病）

　　扩张型心肌病的治疗概要：

　　扩张型心肌病避免劳累、戒除烟酒，宜低盐饮食。β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂等药物治疗。曲美他嗪是一类新型抗心绞痛药物，是线粒体的长链α-酮脂酰辅酶A硫解酶选择性阻断剂。心肌细胞移植治疗、免疫治疗等治疗方法。

　　扩张型心肌病的详细治疗：

　　　　1.扩张型心肌病的预防：目前，对扩张型心肌病的诊断只是在患者出现一定程度的临床症状后并排除所有可能引起心脏症状的其他系统疾病后才能诊断。所以，被确诊的患者，其病程已进展到中晚期，治疗的难度大。用基因筛查方法检测家系成员或可疑患者是否为突变携带者，对于发病早、病情进展快、在青少年期就可能发生猝死的恶性突变携带者，尽早采取有效治疗手段以避免风险提高患者生活质量和延长寿命具有重要意义。

　　2.扩张型心肌病的治疗：因本病原因未明，故除行心肌移植外，尚无彻底治疗方法。临床处理主要是控制心力衰竭、治疗心律失常，预防肺和体循环栓塞和其他对症治疗。目的是提高患者的生活质量和延长寿命。

　　2.1.一般治疗 避免劳累、戒除烟酒，宜低盐饮食。高血压患者配合降压治疗。去除诱发和加重病情因素。

　　2.2.药物治疗 扩张型心肌病患者有多种内源性的神经内分泌和细胞因子的激活，包括去甲肾上腺素、血管紧张素Ⅱ、醛固酮，内皮素、肿瘤坏死因子等，它们在循环或组织中的水平均升高。神经内分泌和细胞因子长期激活促进心肌重构，加重心肌损伤和心功能恶化，又进一步激活神经内分泌和细胞因子等，如此形成恶性循环。目前有证据显示，可以降低扩张型心肌病病死率的4类药物均是针对交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统的，这些药物分别是β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACE1)、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)和醛固酮受体拮抗剂。

　　2.2.1. ACEI 所有扩张型心肌病伴有收缩性心力衰竭患者必需应用ACEI，包括无症状性心力衰竭，射血分数小于0.45者，并需无限期、终生应用，除非有禁忌证或不能耐受。一般与利尿剂合用，如无液体潴留时亦可单独应用。一般不需补充钾盐。亦可与β受体阻滞剂和(或)地高辛合用。应当从小剂量开始，如能耐受则每隔3～7d剂量加倍。如果患者能够耐受，就应当使用至目标剂量或最大耐受量并长期维持.起始治疗后1～2周内应监测肾功能和血钾，以后定期复查。

　　2.2.2.β受体阻滞剂 最适合用于心功能Ⅱ～Ⅲ级的扩张型心肌病，心功能Ⅳ级患者一定要等病情稳定后才能开始给药，心功能Ⅰ级扩张型心肌病患者应用证据较少，但也被推荐使用。β受体阻滞剂起始治疗前患者应当已无明显液体潴留，体重恒定，利尿剂已维持在最合适剂量。必须从极小剂量开始(美托洛尔12.5mg/d、卡维地洛3.125mg，每日2次)，每2～4周剂量加倍直至目标剂量(美托洛尔200mg/d、卡维地洛50mg/d)。达最大耐受量或目标剂量后长期维持，按照患者的治疗反应来确定剂量。使用中应告知患者症状改善常在治疗2～3个月后才出现，即使症状不改善，亦能防止疾病的进展，不良反应常发生在治疗早期，一般不妨碍长期用药。应用β受体阻滞剂时注意监测心率及心律、血压、液体潴留等情况。

　　2.2.3.醛固酮受体拮抗剂 有证据证实醛固酮受体拮抗剂可以降低扩张型心肌病伴重度心力衰竭患者的病死率，可用小剂量螺内酯(20mg/d)。至于醛固酮受体拮抗剂在扩张型心肌病伴轻度心力衰竭患者中使用的有效性和安全性尚待确定。

　　2.2.4.血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 有研究表明，不能耐受ACEI的患者改用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂坎地沙坦后，心血管病病死率或慢性心力衰竭住院的相对危险度下降23%。在ACEI基础上加用坎地沙坦，可使上述危险下降15%，因此证实在其他心力衰竭药物治疗的基础上加用坎地沙坦是有益的.但在临床实践中是否一定要联合应用多种神经内分泌抑制药物以及如何调配剂量仍有疑问，特别是ACEI、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂和醛固酮拮抗剂联合应用可能会增加高钾血症等不良反应的发生率。一般推荐将血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂作为不能耐受ACEI时的替代药物。

　　2.2.5.抗心律失常治疗 心律失常，尤其是严重的室性心律失常是扩张型心肌病常见的临床问题。由于多种抗心律失常药物具有负性肌力及致心律失常作用，这就限制了扩张型心肌病心力衰竭时的药物应用。Ⅰ类抗心律失常药物已被证实能增加心力衰竭患者的病死率，故除急救外，不适于扩张型心肌病的抗心律失常治疗。胺碘酮目前已被证实在心力衰竭抗心律失常治疗时不增加病死率，故扩张型心肌病患者应用胺碘酮治疗是安全的，但胺碘酮不能预防心脏性猝死。

　　2.2.6.其他药物 由于缺乏钙拮抗药治疗心力衰竭疗效的证据，该类药物不宜用于扩张型心肌病心力衰竭的治疗。伴心房颤动等高度血栓危险情况者可以采用华法林预防血栓，而仅有心腔扩大及射血分数降低者，不一定使用抗凝治疗。扩张型心肌病一般不需要抗血小板治疗。

　　近年，他汀类药物降脂外的作用开始被关注。其中，他汀类药物的抗炎作用被认为是其抗心力衰竭的可能原因。目前已有辛伐他汀、阿托伐他汀用于治疗扩张型心肌病心力衰竭患者的报道，在应用上述两种药物后，扩张型心肌病患者的心脏收缩功能短期内得到了改善。然而，他汀类药物治疗心力衰竭的长期疗效应有待进一步证实。

　　曲美他嗪是一类新型抗心绞痛药物，是线粒体的长链α-酮脂酰辅酶A硫解酶选择性阻断剂。通过降低脂肪酸氧化和加强葡萄糖氧化，继而改善糖酵解和糖氧化的偶联作用，增加ATP的生产，从而降低了酸中毒和细胞内钙离子超负荷等造成的细胞危害。Napoli等将61个患者随机分为两组，一组在常规治疗下再给曲美他嗪口服，每天3次，每次20mg，另一组则持续常规治疗18个月.患者分别在治疗前和治疗开始后6、12、18个月进行临床检查，心脏超声描记术和血C反应蛋白测定.给予曲美他嗪的扩张性心肌病患者耐受良好并且其左心室功能和重构过程获得改善，炎症反应也产生一定程度的抑制。

　　肿瘤坏死因子(TNF-α)与心力衰竭关系密切，心力衰竭时TNF-α水平升高，随心功能好转，TNF-α水平下降。TNF-α拮抗剂己酮可可碱通过抑制TNF-α的产生，降低细胞凋亡受体-1的浓度，在联合应用ACEI、地高辛、卡维地洛时可以显著改善患者的症状及左心室功能，从而治疗轻、重度扩张型心肌病心力衰竭。自身免疫在扩张型心肌病的起病中占有重要作用，免疫调节剂理论上可以治疗扩张型心肌病。由于约70%的扩张型心肌病患者血清中可检测出β1受体抗体，Muller等应用免疫球蛋白吸附法清除患者血清中β1受体抗体。在一年的随访期内，扩张型心肌病患者左心室射血分数、左心室舒张末内径、心功能明显改善。可是，值得注意的是免疫抑制剂是一把双刃剑，抑制自身免疫的同时也会抑制保护性免疫应答，免疫抑制剂是否可以应用于治疗扩张型心肌病目前尚存争议。

　　2.3.非药物治疗

　　2.3.1.心脏起搏器治疗 应用心脏起搏器治疗扩张型心肌病心力衰竭取得重大进展。对少数伴有严重的缓慢性心律失常及为确保药物干预安全的扩张型心肌病患者，安装永久起搏器是必要的。在缺血性或非缺血性收缩性心力衰竭患者安置心脏起搏器后平均随访45.5个月，总病死宰降低23%。

　　2.3.2. ICD治疗 目前已被证实可以减少猝死、降低病死率，并且已成为治疗恶性室性心动过速预防心脏性猝死的一线治疗。对于高危非缺血性扩张型心肌病患者，ICD有获益的可能，只是在临床应用时，应具体分析每个患者的情况，对患者猝死风险进行危险分层，并从中判断患者是否可以从ICD中受益。

　　2.3.3.心脏同步治疗(cardiac resynchronization therapy，CRT) 即通过协调左、右心室的心肌收缩，改善心肌功能的疗法为扩张型心肌病心力衰竭提供了新的治疗方法。CRT改善左心室功能机制至今未明，可能是心肌电活动再同步化可以减轻左束支传导阻滞造成的左右心室之间机械性不协调以及左心室内的不协调，从而改善左心室整体功能，CRT可以增加左心室充盈时间、减轻室间隔运动障碍和减轻二尖瓣反流从而改善血流动力学。CRT不但改善心力衰竭患者的运动耐量和生活质量，而且延长生存期，可使总病死率降低36%。2002年美国心脏学会/美国心脏协会/北美起搏与电生理学会(ACC/AHA/NASPE)联合修订的起搏器与埋藏式心脏复律除颇器(ICD)指南已将CRT列为心力衰竭治疗的ⅡA类指征。CRT的临床适应证为规范药物治疗无效者，有症状的缺血性或扩张型心肌病，心功能NYHA分级Ⅲ～Ⅳ级，QRS时限≥130ms，左心室射血分数≤35%，左心室舒张末期内径≥55mm。目前大约有7%～14%的扩张型心肌病患者适合心脏再同步治疗.然而，相关研究发现CRT对20%～30%的患者并不起作用，这可能是因为机械同步并不与电同步完全相关，而机械失同步才是筛选CRT患者的主要指标。目前，超声心动图是比较理想的评价失同步的方法，并可指导CRT术中放置左心室电极以优化房室延迟和心室间的延迟。

　　2.3.4.外科治疗 常用的外科治疗措施包括：心脏移植、部分左心室切除术、左心室辅助装置等，主要适用于难以治疗的、晚期的扩张型心肌病心力衰竭患者。1967年，南非的Barnard成功实施了第一例同种异位心脏移植，我国首例心脏移植1978年在上海瑞金医院完成。目前，手术成功率在95%以上，心脏移植术的5年存活率在76%以上，最长存活者达30余年。不过由于心脏供体缺乏、手术费用昂贵及排异等问题，很大程度上限制了心脏移植术的应用。部分左心室切除术(Batista术)是通过切除左心室部分心肌而使扩大的心脏缩小使左心室室壁张力降低，从而降低心肌耗氧，改善心功能。Batista术后12个月已被证实是有效的，这为等待心脏移植的患者赢得了时间。然而，与动力心肌成型术、左心辅助装置一样，Batista术目前还只适用于不能行心脏移植者或作为心脏移植前过渡阶段的姑息疗法。

　　2.4.基因治疗 基因治疗是治疗由基因缺陷所致扩张型心肌病最有效的手段。肝细胞生长因子(HGF)是一种有效的血管生成剂，在抗细胞凋亡和纤维化方面有独特效果。将人HGF基因注入快速起搏犬心力衰竭模型左室心肌，基因转染4周后，左室功能改善，心肌细胞直径增大，毛细血管密度增加，纤维化区比例减少，凋亡密度降低，心肌灌注量增加。

　　基因治疗可针对发病机制中的某些环节，矫正DCM的某些基因缺陷，可改善心功能、延长寿命;有望成为治疗DCM的有效新方法。但目前仍处于动物实验阶段并已取得了部分成功，但应用于临床还有待于进一步研究。传染单核细胞趋化蛋白-1基因治疗可明显减轻自身免疫性心肌炎。基因治疗方法的探索将有助于寻找治疗家族遗传性DCM的方法。

　　2.5.心肌细胞移植治疗 目前，细胞移植仍处于试验阶段。移植细胞包括骨骼肌干细胞、骨髓干细胞、外周血干细胞、胚胎干细胞、心肌细胞、平滑肌细胞等。移植方法包括经静脉细胞因子动员、冠状动内注射、直接心肌内局部注射等。心肌细胞移植就是终末期心力衰竭的DCM患者的重要非药物治疗方法之一。心肌细胞移植已开始用于DCM，其主要机理是将某些细胞移植到心肌内，使其增殖或分化出能担负心脏工作的肌细胞和组织，以代偿心肌损伤后的细胞数目减少和功能下降。心肌细胞移植治疗DCM的一般机制为：①注入的细胞使心肌壁富有弹性，从而限制了心室扩张与梗死区扩大;②移植细胞分泌生长因子，增加了心肌收缩能力，促进侧支循环形成;③移植细胞直接参与收缩，改善心功能。由于DCM患者多为中年人，有着正常的冠状动脉，可为移植细胞的生存提供足够的营养，对移植细胞的生存提供了较好的微环境。

　　骨髓干细胞具有多向分化能力，可产生与亲代表型和基因一致的子代细胞。有证据表明骨髓干细胞移植至心脏可以分化为含连接蛋白(connexin 43，CX43)的心肌细胞而与原心肌细胞形成缝隙连接，参与心脏的同步收缩抑制左室重构，还可分化为内皮祖细胞(EPC)在缺血区形成新的营养血管，促使心脏功能的恢复。在美国，DCM心力衰竭细胞移植治疗已初步形成规则，部分市场FDA已介入。用统一的细胞株培养、扩增后由导管或手术时注入心脏，主要用于肌原细胞作为研究实践应用，部分进入Ⅱ期临床。

　　干细胞移植仍存在着大量的未解问题，目前还处于实验探索阶段，用于临床仍应持慎重态度。骨骼肌干细胞、骨髓干细胞以及外周血干细胞均较丰富，可为心肌细胞移植提供充足的来源。但骨骼肌与心肌功能的不均一性，骨骼肌不可能始终以较快的节律收缩而不趋于疲劳或强直，异体心肌细胞的排斥反应，以及移植细胞的排列等问题，都未能彻底解决。此外，移植的方式问题，仅骨髓动员，干细胞利用率较低;经冠状动脉转运，还是直接心肌内注射等，都有待于在人体上进一步试验和研究。

　　2.6.免疫学治疗 DCM患者抗心肌抗体介导心肌细胞损害机制已明确，临床常规检测抗心肌抗体进行病因诊断，有助于对早期DCM患者进行免疫学治疗。①阻止抗体效应：针对DCM患者抗ANT抗体选用地尔硫卓、抗β1受体抗体选用β受体阻滞剂，可以阻止抗体介导的心肌损害，防止或逆转心肌病的进程。MDC试验证明美托洛尔治疗DCM可以预防患者病情恶化、改善心功能。DiDi试验和中国ISDDC试验证明地尔硫卓治疗DCM降低其病死率，安全有效。②免疫吸附抗体：几项研究表明免疫吸附清除β受体抗体使DCM患者LVEF、LVEDd和心功能明显改善，临床试验证明自身抗体在DCM发病中有作用。③免疫调节：新近诊断的DCM(出现症状时间在6个月以内)患者静脉注射免疫球蛋白，通过调节炎症因子与抗炎因子之间的平衡，产生良好的抗炎症效应和改善患者心功能。④抑制抗心肌抗体的产生：实验研究发现抗CD4单抗可以抑制CD4+ Th2细胞介导产生抗心肌自身抗体，可望早期阻止DCM的进展。