再生障碍性贫血 （再生障碍性贫血,再生障碍性贫血,贫血）

　　再生障碍性贫血的治疗概要：

　　再生障碍性贫血重症再障患者需要输注血液制品使血小板和血红蛋白维持在安全的水平。注意清洁卫生，尤其是口腔和皮肤卫生极其重要。造血干细胞移植。部分再障病人常并有不同程度的溶血，脾切除可去除对造血的抑制影响。无合适供者的患者与其余患者一起接受以ATG为主的免疫抑制治疗。

　　再生障碍性贫血的详细治疗：

　　再生障碍性贫血的治疗：

　　一、支持治疗

　　1.输血治疗

　　再障患者尤其是重症再障患者需要输注血液制品使血小板和血红蛋白维持在安全的水平。一般维持血红蛋白在70g/L以上，对于有心血管症状者须提高到90g/L。而血小板的输注标准一般定义在(10—20)×10^9/L。多次输注血制品后，患者会产生针对血液制品中白细胞主要组织相容性抗原(HLA)或微小组织相容性抗原的抗体，从而造成无效输注。为了减少异体免疫反应的产生，最好输注单采血小板，尽量去除血制品中的白细胞。对于可能进行移植的患者，一般不要输注亲属血液，以免发生对供者抗原的致敏，所有血制品均须经过辐照。长期大量输血的另一个严重后果是导致继发性血色病，当血清铁蛋白>2000μg/L时，可以考虑进行排铁治疗。经ATG或骨髓移植后治愈的患者可以进行定期放血治疗。

　　2.感染的防治

　　感染的发生与中性粒细胞的减少程度和持续时间相关。重在预防，注意清洁卫生，尤其是口腔和皮肤卫生极其重要。对于感染的高危患者(中性粒细胞<0.5×l0^9/L或0.2×10^9/L)需住院进行隔离治疗，有条件者进层流病房，并预防性应用抗细菌和真菌药物，口服肠道不吸收药物进行肠道除菌。一旦发生感染，其治疗原则同粒缺伴发热患者，须立即应用广谱、强力抗生素，然后根据疗效、病原学证据和临床表现调整用药。对于反复发热，多次应用抗生素的患者，需考虑到真菌感染的问题，一般以念珠菌和曲霉菌感染多见，一旦临床怀疑，可以进行经验性抗真菌治疗。对于严重感染的患者可以应用粒细胞集落刺激因子。

　　3.造血刺激因子的应用

　　因为再障患者体内的造血刺激因子的水平并未降低，甚至高于正常水平，因此临床应用刺激因子的疗效不明显，现多不常规应用(证据等级Ⅳ)。但对于那些仍残留部分造血功能的患者，应用超大剂量的造血刺激因子有可能产生一定的疗效，也有报道联合多种造血因子可能会产生协同作用。因此有关造血刺激因子的应用可根据各单位和患者的实际情况决定。

　　二、造血干细胞移植

　　造血干细胞移植不仅可以替代患者受损的造血干/祖细胞，还可以重建异常的免疫系统。根据国际再生障碍性贫血研究组(IAAS)的早期资料，重型再障患者在病程早期进行同胞相合骨髓移植，生存率可以达到60%以上，而只接受输血支持和雄激素治疗的患者仅有20%的生存率。随着移植技术的不断完善，再障患者的疗效也不断提高，国际骨髓移植登记组(IBMTR)数据显示从。1976～1980年到1988～1992年，同胞相合移植患者的5年生存率从48%逐步攀升到了66%，近年部分单位的疗效甚至达到了90%以上。

　　移植疗效的提高主要归功于移植早期(移植后3个月内)死亡率的降低，除抗感染和支持治疗的进步外，还有以下几方面的改进：

　　(1)预处理方案，目前国际上常采用的是CY+ATG的方案(CY 50mg/kg+4+ATC4天)，更加强调了免疫抑制的作用，而含有放疗的方案，因为顾及到放疗造成的长期副作用，二次肿瘤发生率的增加，加之接受骨髓移植的患者多为儿童和年轻人，有生长发育的问题，因此现多不采用(证据等级Ⅱa)。法国的Ades等人比较了CY—ATG与CY-TAI(胸腹联合放疗)治疗SAA的疗效，前者的长期生存率>90%，而后者仅50%左右。

　　(2)排斥率的下降和移植物抗宿主病(GVHD)预防方案的改善：加强预处理中免疫抑制的强度，对可能进行移植的患者尽量减少不必要的输血，避免亲属间输血，输注去除白细胞或经过辐照的血液制品等均可以减少对患者的致敏，降低排斥。根据Seattle的经验，移植排斥率从早期的35%降低到了9%，排斥后行二次移植的成功率则从5%提高到了85%，多因素分析显示，对于二次移植的患者，应用CSA+短程甲氨蝶呤(MTX)预防GVHD是影响疗效的唯一因素。GITMO/E BMT(Gruppo Itlian Trapianti di Midollo Osseo)研究组将患者随机分为两组，分别接受CSA+MTX和单用CSA预防GVHD，结果两组的5年总生存率分别为94%和7 8%。

　　影响疗效的因素除移植年代外，最主要的患者自身因素是移植时的年龄。IBMTR比较了≤20岁，20～40岁和≥40岁三个年龄组的疗效，发现有统计学差异，患者越年轻，疗效越理想。因此对于年轻的有同胞相合供者的SAA患者首选移植治疗，预处理方案多为前述的CY+ATG，而GVHD的预防方案为CSA+MTX，因为SAA患者不存在复发问题，为减少晚期排斥和慢性GVHD的发生，免疫抑制剂应用时间相对较长，一般9个月后开始减量。而干细胞的来源仍以骨髓为好，外周血造干细胞移植虽然有造血和免疫重建快的优点，但慢性GVHD发生率高，再障患者的总的生存率不如骨髓移植。有关骨髓与外周干细胞移植疗效的比较仍在进行当中，因此欧洲的指南仍推荐骨髓(证据等级Ⅲ)，而北京大学血液病研究所采用骨髓+外周干细胞的混合移植方式，也取得了不错的疗效。输注的单个核细胞数目至少要大于3×10^8/kg。

　　虽然现在造血干细胞移植可以使绝大多数的患者获得治愈，但仍有70%以上的应该接受移植的患者无法找到相合的同胞供者。对于这类患者，一旦免疫抑制治疗失败，仍可以考虑选择其他来源的供者，如非血缘相合供者或亲属间移植。早期的疗效不尽如人意，但近年也取得了不俗的成绩。年轻患者，在免疫治疗失败后早期进行移植，有利于提高疗效。而EBMT推荐的预处理方案为CY+ATG+Flu(氟达拉宾，CY 30mg/m^2，Flu 30 mg/m^2，ATG各4天)。

　　三、免疫抑制治疗

　　1.环孢素A(CSA)与抗淋巴细胞免疫球蛋白(ATG/ALG)

　　早期Mathe等发现应用抗淋巴细胞血清预处理的患者，虽然未能植活，但可以恢复自体造血，证实了免疫抑制治疗的疗效，也因此开始了对再障发病免疫机制的研究。目前对于再障免疫异常的认识，为应用免疫抑制剂治疗提供了坚实的理论基础。

　　ATG是用胸腺细胞免疫动物所得到的含有多种抗体的抗血清，具有细胞毒作用，在应用的前几天患者体内的淋巴细胞数目减少，1～2周后可以恢复到治疗前水平。同时它也可起到免疫调节作用，通过清除激活的T细胞诱导机体达到免疫耐受。目前常用的有马抗人和兔抗人两种血清[后者的生物活性更大，一般应用2～5mg/(kg·d)，前者40mg/(kg·d)，共4—5天]。而CSA通过选择性作用于T细胞，抑制T细胞的增殖和活化，其剂量在欧洲多采用3～7 mg/(kg·d)美国则高达12mg/(kg·d)，儿童相应的剂量增加到15mg/(kg·d)。两者单独应用虽然均有一定的疗效，但联合可以达到协同作用，有效率能到60%～80%，但完全缓解者少，主要为部分缓解。疗效与年龄有一定的相关性，儿童5年的有效率90%以上，60岁以上的老年患者为50%左右。免疫抑制治疗的起效较慢，一般至少要观察3～6个月。对于无效的患者要考虑诊断是否正确，免疫异常是否持续存在，是否存在干细胞耗竭的情况。ATG的副作用主要是过敏反应，血清病(表现为在应用ATG7～l4天后出现关节、肌肉疼痛，皮疹，蛋白尿，发热，同时应用糖皮质激素可以减少、减轻血清病反应)，血小板下降(须维持血小板>3×10^9/L)和加重感染，因此对于严重粒缺患者须住院治疗，预防性应用抗感染药物，并对发热患者及时治疗(证据等级1)。CSA的不良反应主要是肾脏损害，高血压，血糖，血脂代谢异常，免疫抑制导致的感染和肿瘤的发生率增加等。

　　即使开始治疗有效的患者，也有约30%-40%的患者会复发，延长CSA的应用时间可以减低或延缓复发，但带来的后果是在开始治疗后5年仅有38%的患者可以停药。对于复发或第一次治疗无效的患者可以再次进行免疫抑制治疗，第二次有效率为50%～60%，尤其是对复发的患者，有效率可以更高，达68%，甚至可以进行第三次。有移植条件者可考虑进行造血干细胞移植。在ATG与CSA联合治疗的基础上加用皮质激素或造血刺激因子或新的免疫抑制剂如骁悉以提高疗效的尝试并没有获得成功。

　　经过免疫抑制治疗获得长期生存的患者还存在克隆演变的问题，因为经雄激素治疗的患者也有10%的患者发生PNH，甚至观察到MDS的发生，因此这种改变有可能是疾病本身的进展。现认为治疗5年后出现新的染色体异常的发生率大约为10%，10年后的发生率一般小于20%，因此建议对于长期生存的再障患者需要定期检测PNH克隆和染色体。

　　造血干细胞移植可以使患者获得治愈，但有一定的治疗相关死亡率，短期内费用高，长期有继发二次肿瘤的风险;免疫抑制治疗虽然短期内风险小，费用低，但患者很难获得治愈，复发率高，长期也存在克隆演变的问题，两种方法孰优孰劣无法定论。EBMT统计了最新的5年生存率两组均达到了80%以上，但小于lO岁的儿童和中性粒细胞<0.4 ×10^9/L的年轻人更易从移植中收益，而大于40岁的患者可能更适合免疫抑制治疗。

　　2.大剂量环磷酰胺

　　早期的研究发现大剂量环磷酰胺(CY)45mg/(kg·d)×4，可以使再障患者恢复造血，因此开始了Ⅱ期临床研究，比较ATG+CSA与CSA+CY的疗效，但因为试验组患者出现严重的骨髓抑制，发生真菌感染，使得15名患者中6人死亡，而提前终止研究，因此不推荐将CY应用于再障患者(证据等级I b)。

　　3.糖皮质激素

　　现主要是与ATG联合使用以减轻ATG的血清病反应。此外在再障患者中应用并不能改善血象，促进造血，反而易引起感染、消化道出血和无菌性骨坏死，因此不推荐应用于再障患者(证据等级Ⅳ)。

　　四、脾切除

　　部分再障病人常并有不同程度的溶血，脾切除可去除对造血的抑制影响，消除红细胞、血小板的扣押破坏场所。有些病人脾切除后细胞寿命延长，可减少输血次数，循环血液中血小板和粒细胞数也能增多。但脾切除的价值是有限的。如果考虑脾切除，则必须相对早期采用，晚期病情太重则疗效差。非重型再障的脾切除有效率为36%一86%。

　　1.适应证

　　①骨髓增生程度尚好，②虽无明显出血但需输血量较大;③长期内科治疗无效者;④严重出血危及生命者可考虑作紧急脾切除术;⑤有自身免疫机制存在，这类患者对糖皮质激素治疗有较好反应;⑥放射性核素标记法测定红细胞、血小板半寿期短和脾区放射强度超过肝区数倍者。

　　2.禁忌证

　　对骨髓增生不良。特别是血小板严重减少和骨髓中巨核细胞系列增生低下者，脾切除是危险的。

　　3.并发症

　　脾切除后的主要并发症是出血和感染，故术前必须作好充分准备。可输新鲜血或血小板以提高血小板数。术前、术中、和术后I一2天内每日静滴地塞米松5—10mg左右，对减少出血可能有所裨益。5岁前儿章尽可能不作脾切除术，因年龄越小，易感性越严重。

　　五、其他

　　1.雄性激素

　　自20世纪60年代开始应用以来，其疗效(尤其是对于慢性再障)已得到公认。大部分病例在用药后2—4个月出现疗效，首先改善的往往是红系造血，疗效与疗程明显相关，有效后应逐渐减量，否则易引起疾病复发。目前有多种雄性激素应用于临床，一种无效后可以换用另一种。但其作用机制至今仍不十分清楚，认为与刺激机体产生造血刺激因子有一定关系。副作用主要为肝脏毒性，男性化，加速儿童的骨成熟等。

　　2.中医中药

　　中医认为血液的生成、运行和功能状态与心、脾、肝、肾有关，其中与脾、肾的关系尤为密切，因此多采用补肾、补脾治疗，取得了较好的效果。以补气养血、补肝益肾为主，常选用党参、黄芪、白术、熟地、当归、白芍、菟丝子、枸杞子、补骨脂、山萸肉、鹿茸等中药，中成药有党参养荣丸、鹿茸片等。

　　五、治疗流程

　　对于确诊再障的患者首先需判断病情轻重，慢性的非重型的再障患者如不需要输血，可采用观察、雄性激素治疗或中药治疗。如需依赖输血可以应用雄性激素、中药治疗，也可考虑ATG免疫抑制治疗。而对于重度再障患者，则根据年龄再次分组。儿童和年轻的患者，如果有合适的供者可以考虑进行骨髓移植。无合适供者的患者与其余患者一起接受以ATG为主的免疫抑制治疗，有效者继续维持治疗，无效患者可以根据情况选择进行第二次免疫抑制治疗，或选用其他来源供者进行骨髓移植。选择移植的年龄界限一般定为30～40岁，各单位可根据自身情况决定。

　　六、疗效判断标准

　　1.基本治愈 贫血、出血症状消失，血红蛋白男120g/L，女100g/L，白细胞4×10^9/L，血小板80×10^9/L，随访2年以上无复发者。

　　2.缓解 贫血、出血症状消失，血红蛋白男120g/L，女100g/L.白细胞3.5×10^9/L左右，血小板也有一定程度增长，随访3个月病情稳定或继续进步者。

　　3.明显进步 贫血和出血症状明显好转;不输血.血红蛋白较前1个月内常见值增长30g/L以上，并能维持3个月以上者。

　　判定以上三项疗效标准者，均应3个月内不输血。

　　4.无效 经充分治疗后症状、血象未见明显改善者。

　　再生障碍性贫血的预防

　　再障中有些病例是可以预防的。如在有关化学和放射性物质的工业、农业生产中，加强防护措施，严格操作规程。对某些损害造血系统的药物认识其严重性，慎用或不用。防止有害物质污染环境，防御化学战争及核爆炸等。