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非酒精性脂肪性肝病 (非酒精性脂肪性肝病,脂肪性肝病)

非酒精性脂肪性肝病的病因

  非酒精性脂肪性肝病病因概要:

  非酒精性脂肪性肝病的病因是:胰腺疾病、重度贫血、妊娠剧吐,以及饮食中胆碱等趋脂物质缺乏引起的营养因素; 糖尿病、高脂血症、甲状腺功能亢进等的内分泌代谢因素;工业毒物、生物毒素、药物等的化学因素;遗传因素;外科手术;获得性免疫缺陷综合征及溃疡性结肠炎等原因。


  非酒精性脂肪性肝病详细解析:

  病因:

  肝脏是人体内脂质代谢最为活跃的器官,肝细胞在体内脂质的摄取、转运、代谢及排泄中起着重要作用。在正常肝组织内,仅贮存维生素A的肝星状细胞胞浆内古有少量脂滴,而肝细胞由于其脂质合成与排泄保持动态平衡,一般并无脂质堆积,仅偶见营养良好者肝小叶内散在性肝细胞脂滴存在(一般不超过5%)。当肝内脂肪含量超过肝脏湿重的5%,或肝组织切片光镜下每单位面积见30%以上肝细胞有脂滴存在时,称为脂肪肝。脂肪肝是一种多病因引起的获得性疾病.光镜下肝细胞内蓄积的脂肪可以大脂滴(大泡性脂肪肝)或小脂滴(小泡性脂肪肝)的形式存在。除酒精中毒外,引起大泡性脂肪肝或大泡性为主的混合性脂肪变的原因大致可分为

  1.营养因素

  肥胖症特别是短期内体重明显波动、恶性营养不良病、消瘦、全胃肠外营养(total parenteral nutrition,TPN)、胰腺疾病、重度贫血、妊娠剧吐,以及饮食中胆碱等趋脂物质缺乏。

  2.内分泌代谢因素

  糖尿病、高脂血症、甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退、Cushing病等。

  3.化学因素

  工业毒物、生物毒素、药物(雌激素、三本氧烷、皮质类固醇、扑热息痛、氟烷、乙胺碘呋酮、环己哌啶、氯喹、甲氨蝶呤、环磷酰胺等)。

  4.遗传因素

  (先天性代谢性疾病)乏β脂蛋白血症、低β脂蛋白血症、肢端脂肪营养不良、半乳糖血症、糖原贮积病、果糖耐受不良、wolman病、Wilson病。

  5.外科手术

  空-回肠旁路术、空-结肠旁路术、胃成形术、广泛小肠切除术、胆胰转流术。

  6.其他

  如获得性免疫缺陷综合征及溃疡性结肠炎等。

  二、发病机制

  NAFLD一般人群流行率5%,25%~75%病人有肥胖和2型糖尿病,因此肥胖和2型糖尿病伴有胰岛素对抗是发生NAFLD最重要的机理。

  (一)胰岛素抵抗性

  Pagano等(2002)研究19例NAFLD,进行口服葡萄糖负荷试验测定血浆葡萄糖、胰岛素和C-肽水平,发现NAFLD呈低胰岛素敏感性,糖耐量试验病人见典型的糖尿病。Comert等也报告NAFLD病人基础胰岛素水平和C-肽增高。结论是在NASH病人常发生高胰岛素血症和胰岛素对抗,分泌胰岛素增加以补偿胰岛素敏感性降低,这种胰岛素调节的紊乱常伴有代谢综合征,在NASH发病机理上可发挥病因作用。胰岛素可抑制线粒体的β氧化,使细胞内游离脂肪酸浓度增加,肝细胞对游离脂肪酸的利用也增加,在肝细胞内合成甘油三酯并贮存在肝细胞,导致肝脂肪沉积。

  (二)自由基增多

  各种原因如肥胖、药物等原因导致体内自由基增多,引起脂质过氧化。肝脂肪变时伴有脂质过氧化和肝纤维化,脂质过氧化引起小叶破坏和脂肪变,且影响肝铁贮存。上述变化主要发生在3区肝细胞。某些细胞因子可直接损伤肝细胞,引起炎症坏死。自由基的主要来源有:

  (1)细胞色素酶P450 CYP2EI在人肝脏中含量最丰富,且富集于肝小叶中心区域。分子量为56900.基因定位于10q24.3-qter,大小为11.4kb,由9个外显子和8个内含子组成,编码由493个氨基酸组成的蛋白质。CYP2EI在氧自由基的产生过程中起重要作用,其可促进细胞内氧自由基显著增加。甲醛、乙醛、亚硝胺、游离脂肪酸增加和甲硫氨酸胆碱减少均可诱导P450 CYP2E1含量增加,另外某些患者可能具有P450 CYP2EI基因的遗传易感性。研究表明,高脂饮食能使CYP2EI的转录及翻译增强,从而使其蛋白活性增强。营养性脂肪肝时CYP2EI的mRNA蛋白水平均有增高,因此推测在非酒精性脂肪肝发病中起一定作用。

  (2)细胞内游离脂肪酸浓度增加可促进过氧化物酶体的β氧化,产生氢过氧化物,后者在游离铁离子的作用下,可产生大量高活性的自由基。

  (3)某些药物直接抑制呼吸链也可使自由基产生增加。

  自由基可使脂质过氧化。胞膜脂质过氧化后产生4-hydroxynonenal(HXN)和MDA(malondialde),HXN可趋化中性粒细胞,产生炎症,MDA可作用于核因子NF-κB,结果致炎症因子基因表达与释放增加,包括IL-8、ICAM-1、TNFα和选择素E等,TNFα引起肝的炎症和肝细胞损伤,同时HXN和MDA均可与细胞内其他蛋白交联,形成Mallory小体,二者又可激活贮脂细胞,促进胶原纤维的合成,形成纤维化甚至肝硬化。

  另外,NAFLD病人体内网状内皮系统吞噬功能下降,导致低水平的内毒素血症,引起某些细胞因子的持续释放,这些细胞因子可直接引起肝细胞损伤,导致肝脂肪变发生。

  病理

  大体观察:脂肪肝的肝脏外观呈弥漫性肿大,边缘钝而厚,质如面团,压迫时可出现凹陷,表面色泽苍白或带灰黄色,切面呈黄红或淡黄色,有油腻感。光镜下示肝细胞肿大,胞质内含有数量不等及太小不一的脂滴或脂肪空泡。多数病例脂滴首先累及肝腺泡3区,但亦有以肝腺泡1区病变为主者,严重时脂滴弥漫累及整个肝腺泡。

  根据肝脏脂肪含量占肝湿重的比例,或肝组织切片H.E或脂肪染色光学显微镜下脂肪变性肝细胞占视野内总体肝细胞的百分比,可将脂肪肝分为轻度、中度和重度三种类型。

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