高催乳素血症 （高催乳素血症,催乳素）

　　1.治疗概要：高催乳素血症关键在消除高催乳素血症的病因。内科治疗PRL瘤的内科治疗在所有垂体腺瘤中是最成功的。垂体肿瘤的手术治疗取得了很大的成绩。放射治疗还可与多巴胺激动药及经蝶手术联合应用。

　　2.治疗：非PRL瘤引起的高PRL血症的治疗关键在消除高催乳素血症的病因，如病因难以根除，多巴胺激动药可改善或消除高PRL血症。这里主要介绍PRL瘤的治疗。

　　2.1.内科治疗PRL瘤的内科治疗在所有垂体腺瘤中是最成功的。近30年的高催乳素血症临床实践表明，多巴胺受体激动药不仅可有效地控制高PRL血症，而且能使瘤体缩小，并消除神经眼科症状。因此，以多巴胺受体激动药为代表的内科治疗现已成为PRL瘤的首选治疗高催乳素血症的方法。

　　目前最常用的多巴胺受体激动药是溴隐亭。溴隐亭通过作用于PRL瘤细胞的D2受体使腺苷酸环化酶活性降低，胞内cAMP和[Ca2+]i下降，从而抑制PRL基因的转录和翻译，导致垂体PRL释放减少。溴隐亭不仅能抑制PRL的分泌，还抑制PRL瘤细胞的增殖。有人用流式细胞仪研究溴隐亭对PRL瘤细胞的作用，结果发现溴隐亭可使DNA含量降低，处于S期细胞的比例增加而G1期的细胞则相对减少，于是瘤细胞的生长速度减慢。溴隐亭对PRL瘤细胞的结构也有明显的影响，它可使糙面内质网和Golgi体减少，胞浆容量降低，这与PRL合成减少是一致的。在溴隐亭治疗高催乳素血症的初期，因分泌颗粒胞吐的减少，癌细胞内的分泌颗粒增加，随后由于PRL合成的减少，胞内分泌颗粒逐渐减少。溴隐亭治疗6个月后，瘤细胞内只有极少数的细胞器，但含有大量的空泡、溶酶体以及一些内质网片段，核内则有染色质聚集。有些瘤细胞崩解，并伴有巨噬细胞的浸润。

　　溴隐亭口服吸收率25%～30%，血药浓度与口服剂量成正比。溴隐亭的首关效应极为显著，经肠道吸收药量的93.6%被肝脏代谢，余下的进入体循环。溴隐亭口服后3h血药浓度达到高峰，7h后浓度逐渐降低，至11～14h后血药浓度已不可测出。溴隐亭在全身各个器官均有分布，其中以肝脏、肺、肾脏和垂体浓度最高。在同一个体，溴隐亭的作用与血药浓度平行，不过在血药浓度低于检测限后其作用仍可维持一段时间。于不同个体，溴隐亭的作用与血药浓度并不一定平行，提示不同个体对溴隐亭的敏感性可能不同。研究显示，单剂2.5mg的溴隐亭可在5h内使微腺瘤病人的血PRL降至接近正常的水平，这一作用可维持14h以上。溴隐亭对PRL大腺瘤也有很好的疗效，但降低血PRL的速度则不及微腺瘤那样快。

　　溴隐亭还可缩小PRL瘤的体积。Molitch对112例以溴隐亭治疗高催乳素血症的PRL大腺瘤进行了总结，结果显示，18.7%的病人瘤体无缩小，12.5%的病人瘤体缩小不足25%，28.6%的病人瘤体缩小25%～50%，40.2%的病人瘤体缩小超过sO%。一般来说，血PRL水平的降低总是先于肿瘤体积的缩小，而且血PRL不能降低的病人肿瘤通常也不会缩小。不过，肿瘤缩小的程度与高PRL血症改善程度之间可不平行。有些病人肿瘤只有中等程度的缩小但血PRL水平可降至正常，另一些病人肿瘤几乎完全消失但仍有高PRL血症(尽管血PRL水平已明显降低)。随着肿瘤的缩小，病人的神经眼科症状亦逐渐改善，80%～90%的病人视野有改善。视野改善一般与肿瘤的缩小相平行，而且在影像学检查显示肿瘤缩小以前就可有视野改善。有些高催乳素血症病人于肿瘤明显缩小后视野仍无改善，这可能是由于视交叉受压时同较长造成永久性损害之故，随后如果以手术治疗一般也不能改善视野。有些病人的瘤体迅速缩小，用药24～72小时后视野即有改善，2周后影像学上即有肿瘤明显缩小的证据。另有些病人肿瘤的缩小则很慢，治疗6周肿瘤无明显变化，6个月后肿瘤才有缩小。多数病人于6周时肿瘤已有缩小，到6个月时一般有显著的缩小，此后如继续用药肿瘤还会继续缩小。肿瘤体积的缩小可改善垂体功能，如雌激素水平升高、月经恢复、甲状腺功能和肾上腺皮质功能恢复。

　　在血PRL水平下降的同时高催乳素血症患者的溢乳症状大多消失，且大多致病人恢复排卵。月经周期亦可恢复正常，病人的生育力随之恢复。对于不希望生育的妇女来说，这时应及时采取避孕措施。虽然口服避孕药因含有雌激素制剂而有促进PRL瘤生长之虞，但临床实践表明，只要不撤除多巴胺受体激动药并无大碍。国外有人对2000例经溴隐亭治疗后怀孕的妇女作了随访，结果表明，溴隐亭治疗对孕妇、胎儿及分泌过程并无不良影响。但仍有学者主张，如病人怀孕则应停用多巴胺能药物。妊娠可促进PRL瘤的生长，大腺瘤较微腺瘤更易受影响。如在妊娠过程中发现肿瘤有增大，应立即恢复治疗。也有人主张，在妊娠过程中可继续接受溴隐亭的治疗。溴隐亭对男性病人有同样的效果。随着疗效的出现，病人血PRL水平下降，睾酮水平升高，性欲和性能力亦随之恢复。

　　溴隐亭的起始剂量一般为2.5mg，顿服(个别敏感者可从l.25mg/d开始);以后逐渐加大到2.5mg，3/d。对于绝大多数病人来说，这一剂量已可达到治疗高催乳素血症的目的。但如上述剂量的效果不够满意，可继续加大剂量至20～30mg/d。在达到最大疗效后，溴隐亭的剂量可逐渐减小，至最小有效剂量后可长期维持。也有人认为，如病人的维持量低于2.5mg/d，可考虑停药。10%～20%的病人于停药后血PRL能维持正常，其余的病人血PRL水平重新升高，一部分病人的肿瘤再度增大。一般来说，停药后血PR水平升高较肿瘤增大更为常见，不过,二者都不会达到治前的水平。

　　溴隐亭的不良反应主要有恶心和直立性低血压，大多发生于起始治疗高催乳素血症阶段，通过降低起始剂量(如起始用0.625mg/d)、缓慢增加剂量、将药物和食物混合服下等措施可降低上述不良反应的发生率。高催乳素血症的其他不良反应有头痛、眩晕、疲倦、鼻塞、恶心、呕吐、胃肠道不适、便秘，幻觉等，可给予对症处理(甲氧氯普胺对恶心、呕吐及幻觉症状有较好的效果)。大剂量溴隐亭可引起便秘、嗜睡，偶见精神错乱、幻觉、运动障碍、口干及下肢痉挛，长期服用超大剂量(>30mg/d)则可引起腹膜后纤维化。有消化性溃疡、精神病史及严重心血管疾病者应慎用本药。溴隐亭可影响驾驶及机械操作能力，对有相关职业背景的病人应予注意。长期服用较大剂量溴隐亭偶可引起胸腔积液。乙醇可加重溴隐亭引起的呕心、腹部不适，故高催乳素血症用药期间不宜饮酒。大多数病人于用药一段时间后上述不良反应逐渐减轻，但疗效并无降低。溴隐亭治疗可使肿瘤出现血管周围纤维化，肿瘤的质地变硬。纤维化一方面可使停药后的复发率降低，另一方面则给手术治疗带来困难。一般来说，溴隐亭治疗对微腺瘤的手术效果影响不大，但使大腺瘤的手术治愈率大为降低，而且术后的并发症增加。

　　溴隐亭的胃肠道不良反应与给药方式有关。有人将溴隐亭片置入阴道内，发现也可有效地吸收。因此，对于口服不能耐受的妇女，可考虑阴道内给药。阴道内给药的血药浓度上升较慢，不过其峰值较口服更高，这可能因药物在阴道内吸收较慢且没有首关效应之故。阴道内给药药效可持续24h以上，因此，每日只需给药1次即可(剂量一般为2.5～5mg)。阴道内给药使胃脑道不良反应大为减少，不过有些高催乳素血症妇女有阴道烧灼感。近年还开发出溴隐亭的长效注射剂parlodel-LAR，单次肌内注射药效可维持2～6周。不良反应较口服明显减少。

　　除溴隐亭外，用于治疗PRL瘤的多巴胺激动药还有：奎高利特(guinagolide，CV 205-502)、麦角乙胺(1isuride)、培高利特(pergolide，permax)、甲麦角林(metergolide)、卡麦角林(cabergoline，dostinex)、麦角腈(lergotrile)、美舒麦角(mesulergine)、特麦角脲(terguride)和CQP201-403等。它们同澳隐亭的疗效相似。Lilly公司出品的培高利特商品名“协良行”，每日剂量250μg。培高利特的疗效与溴隐亭相当。不过有些对溴隐亭无反应的病人使用培高利特仍有效果。培高利特的缺点是不良反应的发生率较高。卡麦角林与垂体多巴胺受体亲和力很高，从垂体消除很慢，而且存在显著的肠肝循环，因此作用时间很长，每周口服1～2次即可，剂量为每周0.5～3.0mg。卡麦角林的疗效优于溴隐亭，不良反应较溴隐亭少而轻，对于溴隐亭无反应的病例，卡麦角林往往有效。卡麦角林亦可阴道内给药，这种给药方式的不良反应更少。奎高利特为非麦角类多巴胺受体激动药，对垂体有较好的选择性，其不良反应与溴隐亭相似，不过耐受性较溴隐亭好，常用剂量为0.075mg/d。高催乳素血症研究显示，对溴隐亭抵抗的病人中半数对奎高利特有反应，对溴隐亭和奎高利特都抵抗的病人约半数对卡麦角林有反应。因此，如果病人对一种多巴胺受体激动药抵抗，可试用其他的多巴胺受体激动药。

　　如妊娠妇女合并PRL瘤，也可使用溴隐亭或卡麦角林。就现有的资料而言，孕期使用溴隐亭或卡麦角林是安全的。没有证据表明，溴隐亭或卡麦角林有致畸等不良作用。

　　虽然大多数PRL瘤对多巴胺受体激动药反应良好，但也有少数PRL瘤对多巴胺受体激动药反应不佳甚至无反应，原因可能是病人PRL，的D2受体有异常。研究表明，溴隐亭反应性PRL瘤D2受体的数目约2倍于溴隐亭抵抗者，受体与配体的亲和力亦显著高于后者。如病人对多巴胺受体激动药无反应，可予手术治疗或放射治疗高催乳素血症。

　　2.2.手术治疗：近20年来，垂体肿瘤的手术治疗取得了很大的成绩。PRL徼腺瘤的病人在经蝶显微手术后有60%～90%的病人血PRL水平可降至正常，但大腺瘤的疗效则差得多。只有不到40%的病人血PRL水平可降至正常。一般来说，肿瘤越大，术前PRL水平越高，则手术效果越差。国外资料显示，术前血PRL在20～250ng/ml者，术后PRL降至正常者达86%;术前血PRL>lμg/ml者，术后PRL降至正常者仅6%。手术治疗的复发率也相当高，微腺癌术后5年的复发率10%～50%。大腺瘤则可高达90%。手术治疗的效果除与肿瘤大小及浸润情况有关外，与术者的经验有很大关系。因此，除非是一些高催乳素血症治疗中心，手术不应作为首选。事实上，目前PRL瘤的手术对象主要是那些多巴胺激动药治疗失败的病人。

　　2.3.放射治疗：由于多巴胺激动药的问世及经蝶手术的发展，放射治疗的重要性已有所下降。对于多巴胺激动药抵抗且有手术禁忌证者，可采用放射治疗。此外，放射治疗还可与多巴胺激动药及经蝶手术联合应用。放射治疗可有效地阻止PRL瘤的生长，但降低血PRL的效力较差。有人报道，28例PRL瘤用常规放射治疗2～10年(平均4.2年)，仅2例血PRL降至正常。其效果较药物治疗和经蝶手术要差得多。放射治疗的另一不足是易于造成垂体功能减退。近年伽马刀和X刀的发展使放射治疗高催乳素血症获得新的活力，这两种方法不仅疗效优于常规放射治疗，且垂体功能减退等放射损伤的发生率也明显下降，它们代表了未来放射治疗的方向。