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蒽环类化疗药物的心脏毒性的治疗

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　　1.治疗概要：蒽环类化疗药物的心脏毒性要限制累积剂量。药物预防。减少心脏毒性的办法是采用蒽环类药物脂质形式。中药及其复方制剂对蒽环类药物所致的心脏毒性有保护作用。加强蒽环类药物使用期间的预防及监测，在化疗中可加用维生素C等自由基清除剂。

　　2.详细治疗：

　　2.1.预防

　　2.1.1.限制累积剂量

　　VonHoff等认为阿霉素累积剂量诱发心脏毒性的概率是，当累积剂量是550 mg/m2时为7%。多数学者认为550 mg/m2是阿霉素的最大安全累积剂量。Ryberg等研究表明，表柔米星的累积剂量为900 mg/m2时发生心脏毒性的几率为4%，当累积剂量为1000 mg/m2时几率呈指数上升为15%，因此推荐的最大累积剂量为900 mg/m2，当患者既往曾接受过纵隔放疗时最大累积剂量更低。Avasarala等的临床研究表明，米托蒽醌的累积剂量应小于140 mg/m2，既往有蒽环类药物史或者接受过纵隔放疗者，其累积剂量应降低至120 mg/m2，甚至更低。Giles等认为，当口服去甲氧柔红霉素的最大累积剂量>1110 mg/m2时，容易出现心脏毒性。

　　尽管在一些化疗的患者中长效脂质体阿霉素的用量>2000 mg/m2，但目前还没有明确长效脂质体阿霉素的最大剂量是多少;并且认为脂质体柔红霉素心脏安全的累积剂量更大，只是尚缺乏对照研究的证据。Batlst等根据研究结果统计推断出脂质体阿霉素的最大累积剂量为2200 mg/m2。

　　2.1.2.蒽环类化疗药物的心脏毒性的药物预防

　　2.1.2.1.右丙亚胺：有证据表明，右丙亚胺不影响蒽环类药物的抗癌作用以及生存率。动物实验表明，其同样能够减少阿霉素导致的心脏毒性;然而在所有的试验中发现，其都不能获得完全的保护作用，而且尚不知道右丙亚胺是否具有保护迟发型心脏毒性的作用。美国食品药品监督管理局已经批准，如果成人阿霉素累积剂量>300 mg/m2，可以使用右丙亚胺。另一项关于阿霉素的研究显示，应用右丙亚胺时阿霉素清除率增多。理论上这会降低阿霉素药效。然而一项随机临床试验显示，应用右丙亚胺组和安慰剂组的存活率和无病存活率并没有统计学差异。

　　2.1.2.2.monoHER：按照自由基的假说。抗氧化剂作为自由基清除剂被用于临床试验，但没有取得成功。乙酰半胱氨酸和维生素E在人体试验中也未表现出任何心脏保护作用。在一项动物实验中，具有抗氧化活性的褪黑色素能够降低相关心脏毒性。目前正在研究的另一个自由基清除剂是黄酮类化合物monoHER，在大鼠模型中，monoHER能够对抗阿霉素的毒性并保护心脏，同时不会影响其抗癌作用。最近出现了monoHER的衍生物，即frederine，其具有完全的大。心脏保护作用，且相对于monoHER，其有效剂量低80%，更有可能应用于临床。

　　2.1.2.3.降脂剂：当同时给予大鼠阿霉素和普罗布考后发现，心肌细胞抗氧化酶、超氧化物酶和谷胱甘肽氧化酶活性增高，而脂质过氧化酶活性降低。根据氧化应激理论推测，心脏抗氧化状态的提高有可能改善心肌结构和功能。最近Feleszko等提出，在阿霉素处理的大鼠中，洛伐他汀具有抗肿瘤活性和心脏保护的双重作用。

　　2.1.2.4.选用有心肌保护作用的药：

　　2.1.2.4.1.右雷佐生(Dexrazoxane)，为一种碘螫合剂，能减少自由基产生，减少心脏毒性;

　　2.1.2.4.2.丙丁酚或钙拈抗剂。最新临床前试验结果显示，对正常组织具有保护性作用的阿米斯丁除了能防止骨髓毒性、肾毒性、神经毒性外，还可能具有抵抗蒽环类药物心脏毒性的作用，其机制有待进一步研究。

　　2.2.治疗

　　2.2.1.改变药物成分：减少心脏毒性的办法是采用蒽环类药物脂质形式。临床试验表明，当使用脂质体阿霉素时，心肌细胞明显减少了阿霉素的摄取。在一项回顾性分析中，8个Ⅰ期、Ⅱ期临床试验表明，使用大于500 mg/m2的长效脂质体阿霉素是安全的。随访时间2.7年，41例患者未出现充血性心力衰竭和心肌病;5例患者射血分数下降大于10%，其中的3例在治疗前用过传统的阿霉素，射血分数平均下降2%，但不具有临床显著性。另外，To等认为，选择合适剂量和用药时间可以减少心脏毒性和更安全有效地使用阿霉素。

　　2.2.2.中药及其复方制剂：对蒽环类药物所致的心脏毒性有保护作用。银杏叶提取物Egb761、黄芪、黄芩苷、水飞蓟宾、刺五加叶皂苷、生脉注射液、参麦注射液经药理及临床研究表明可对蒽环类药物造成的心脏毒性起到保护作用，能通过调控体内自由基的平衡来对抗心脏毒性，为临床合理应用蒽环类药物提供了理论基础。但临床与蒽环类药物合用时的给药剂量以及给药时间等尚需要进一步研究，对蒽环类药物造成的其他毒性，如造血系统毒性、胃肠毒性等的保护作用们有待进一步探讨。

　　2.2.3.其他：加强蒽环类药物使用期间的预防及监测，在化疗中可加用维生素C、维生素E、辅酶Q10、氨磷汀、β胡萝卜素、茶多酚及N2-乙酰半胱氨酸等自由基清除剂。另外，β受体阻滞剂和钙离子拮抗剂能够降低心肌细胞内钙负荷，减少脂质过氧化，起到保护心肌细胞的作用。在治疗过程中，一旦出现心脏功能衰竭，应立即停用蒽环类药物，与其他原因引起的心肌病处理相同。

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