α-地中海贫血病因_α-地中海贫血是什么原因引起_α-地中海贫血有哪些原因

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α-地中海贫血的病因

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　　α-地中海贫血病因概要：

　　α-地中海贫血的病因是：α地贫大多是由于α珠蛋白基因的缺失所致，少数由基因点突变造成;非缺失型α-地中海贫血是由基因点突变导致的α珠蛋白基因缺陷(αT)所致。

　　α-地中海贫血详细解析：

　　α-地中海贫血的病因和发病机制：

　　人类α珠蛋白基因簇位于16pter-p13.3。每条染色体各有2个α珠蛋白基因，从5'端到3'端顺序分别为α2α1基因;一对染色体共有4个α珠蛋白基因( αα/αα)， α地贫大多是由于α珠蛋白基因的缺失所致，少数由基因点突变造成。

　　若一条染色体上的2个α基因均缺失或缺陷，导致相应α链合成完全抑制，称为α0地贫(基因型：-/αα);若是一条染色体上的一个α基因缺失或缺陷，则α链的合成部分受抑制，称为α-地中海贫血(基因型：-α/αα)。后者又分为两种情况：一种是缺失α2基因，称为左侧缺失，所缺失的是4.2kb的基因片段(α4.2)，另一种是缺失α2基因的3'端和αl基因的5'端，形成了由α2基因的5'端和α1、基因的3'端构成的融合基因，称为右侧缺失，所缺失的是3. 7kb的基因片段(α3.7)。

　　非缺失型α-地中海贫血是由基因点突变导致的α珠蛋白基因缺陷(αT)所致，迄今已发现的突变有10多种，国内以HbCS(Hb Constant Spring，αcs)和Hb QS(Hb Quong Sze，αQS)，其他突变少见。

　　αo和α+地贫的基因组合，产生以下几种α地贫。

　　1.α-地中海贫血的重型

　　又称为Hb Bart胎儿水肿综合征。此型是α0地贫的纯合子状态，其4个α珠蛋白基因都缺失或缺陷，以致完全无α链生成，因而含有α链的HbA、HbA2和HbF的合成减少。患者在胎儿期即发生大量γ链聚合形成四聚体(γ4，Hb Bart)。由于Hb Bart的氧亲和力很高，造成胎儿严重缺氧、水肿，导致胎儿死亡或娩出后即死亡。

　　2.α-地中海贫血的中间型

　　又称血红蛋白H病(HbH病)。此型是αo和a十地贫的杂合子状态，4个α珠蛋白基因有3个缺失或缺陷，导致α(珠蛋白合成受到严重抑制，仅有少量α链合成，多余的β链过剩聚合成四聚体(β4)，称为HbH。HbH对氧亲和力较正常HbA高10倍，不易释放出氧气，致使组织缺氧;同时HbH又是一种不稳定的四聚体，含有较多的-SH基，容易被氧化导致β4解离为游离的β链，在红细胞内变性沉淀而形成HbH包涵体，附着于红细胞膜上，使红细胞受损，通过脾脏时易被破坏而致急型溶血性贫血.

　　3.α-地中海贫血的轻型

　　此型是α-地贫纯合子或α0地贫杂合子状态，它虽有2个α珠蛋白基因缺失或缺陷，但仍能代偿合成相当数量的α珠蛋白肽链，病理生理改变轻微。

　　4.α-地中海贫血的静止型

　　此型是α地贫杂合子状态，它仅有一个α基因缺失或缺陷。α珠蛋白肽链的合成略为减少，无明显病理生理改变。

　　5.α-地中海贫血的血红蛋白constant spring(HbCS)

　　HbCS是一种α基因终止密码突变为有意义密码而形成的α-链在羧基端后多出31个氨基酸的异常血红蛋白变异体。这种血红蛋白变异体，于1971年，在于牙买加constant spring一个患HbH病的华人家族中首先发现。HbCS基因多见于α-地贫发生率高的地Ⅸ或民族中，其发生率可达人口的0. 0016～0.0032。该病在东南亚和我国南方均有发现。HbCS常与HbH同时存在于同一患者，在泰国北部的HbH患者中HbCS高达40%～50%。HbCS是一种α-链异常的血红蛋白，由于α基因突变为αCS基因，相应的αCS链合成受抑制，α-链亦具不稳定性，易于降解，从而使α-链不足，非α=链相对过剩，形成类α-地中海贫血溶血。

　　6.血红蛋白Quong Se(Hb QS)

　　HbQS是由于α基因编码区碱基突变所致的非缺失型HbH病，其α2基因编码第125号氨基酸(亮氨酸)的密码子CTG突变成CCG(脯氨酸密码)。氨基酸的这一替代位置正好处于α1β1珠蛋白接触时临界的“H”螺旋区，产生一种高度不稳定的α珠蛋白，妨碍了α1βl二聚体的形成，不能形成四聚体，并未导致不稳定的血红蛋白，而是导致α-地贫。具有HbH病的一切特征。

　　α-地中海贫血的病理：

　　α-珠蛋白基因位于16号染色体短臂(16 p13.33～p13.11～pter)，总长约29kb，包含7个连锁的α类基因或假基因。每条染色体上各有一对控制合成α-链的α-基因，因此每个细胞内有4个α-基因，可发生不同程度(1～4个)基因异常：

　　①若其中一条染色体上缺失一个α-基因组，则受控的α-链的合成部分受抑制，称为α+-地贫(α2地贫);

　　②若一条染色体上2个α-基因的缺失，则受此两个α基因控制的α-链合成受完全抑制，这称为α0-地贫(或α1-地贫);

　　③若一对染色体上4个α-基因中缺失3个(基因型为α0/α+-地贫杂合子)，α-链合成大部分受抑制，称为Hb-H病(或中间型α-地贫);

　　④若一对染色体上4个α-基因全部缺失(基因型为α0/α0-地贫纯合子)，则α-链合成完全受抑制，称为Hb-Bart胎儿水肿综合征(Hb Bart's hydropsfetalis)。

　　缺失又可分为左侧缺失(L型，缺少一个包括α2基因在内的4. 2kb片段)或右侧缺失(R型缺失包括部分α1和部分α2基因在内的3. 7kb片段)，此外尚有非缺失型α-地贫，是由于c基因核苷酸的“点突变”致基因功能缺陷。我国较常见的有三种：

　　①a constant spring(αcs)为α2基因终止密码突变，使α链延长为172个氨基酸，这种突变基因转录的mRNA不稳定，导致α链合成障碍;

　　②αQuong Sze为α2基因第125密码子CTG(亮氨酸)突变为CCG(脯氨酸)，是一种高度不稳定的α-珠蛋白，阻碍α1β1二聚体的形成，从而影响四聚体的合成;

　　③多聚腺苷酸(Poly A)信号突变，α1基因3’的添加信号有AATAAA突变为AATA-AG，使成熟的mRNA减少，从而α链合成减少。

　　广东，广西及四川等地的α-地中海贫血中，非缺失型约占35%～60%，余为缺失型。正常人α-链参与HbA和F的珠蛋白肽链组成。α-地贫患者由于各型α-地贫中α-基因缺陷程度不一，α-链合成减少至消失，未与α-链结合的过剩的γ和β-链量不同，从而产生不同程度的相应的四聚体;即γ4(Hb Bart's)和β4(HbH)，这些四聚体是一种不稳定的Hb，易被氧化、变性、沉淀积聚形成H包涵体，附于红细胞膜上，损伤胞膜，可塑性降低，发生血管内或血管外溶血;受累珠蛋白肽链合成减少，导致Hb合成减少，形成小细胞、低色素性贫血(每个细胞内Hb含量减少)。

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