β-地中海贫血病因_β-地中海贫血是什么原因引起_β-地中海贫血有哪些原因

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β-地中海贫血的病因

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　　β-地中海贫血病因概要：

　　β-地中海贫血的病因是：主要是由于基因的点突变，少数为基因缺失所致。基因缺失和有些点突变可致β链的生成完全受抑制，称为β0地贫。有些点突变使β链的生成部分受抑制，则称为β+地贫。

　　β-地中海贫血详细解析：

　　β-地中海贫血的病因和发病机制：

　　人类β珠蛋白基因簇位于11p15.5。β地贫的发生主要是由于基因的点突变，少数为基因缺失所致。 β地贫基因突变非常复杂，迄今已发现的突变点达100多种，国内已发现28种突变。基因缺失和有些点突变可致β链的生成完全受抑制，称为β0地贫。有些点突变使β链的生成部分受抑制，则称为β+地贫。根据β0和β+的组合，将地贫分为三型：

　　①β-地中海贫血重型：是β0或β+基因的纯合子(β0/β0，β+/β+)，或是βo和β+基因的双重杂合子(β0/β+)。是我国常见的一种地中海贫血。本症患者双亲均为β0或β+-地贫杂合子，其子女中获得重症β-地贫几率为25%，50%为杂合子，余25%为正常。

　　重型β-地中海贫血由于β链生成完全或几乎完全受到抑制，以致含有p链的HbA(α2β2)合成减少或消失，而多余的α链则与γ链结合成为HbF(α2 γ2)，致HbF合成明显增加;由于HbF的氧亲和力高，致患者组织缺氧。过剩的α链沉积于幼红细胞和红细胞中，形成α链包涵体附着于红细胞膜上而使其变僵硬，在骨髓内大多被破坏而导致“无效造血”;部分含有包涵体的红细胞虽能成熟并被释放至外周血，但当它们通过微循环时容易被破坏;这种包涵体还影响红细胞膜的通透性，从而导致红细胞的寿命缩短。因此，患儿临床表现呈慢性溶血性贫血。

　　除了严重的贫血，重型β-地中海贫血还常引起一系列的继发性代谢障碍和临床表现。严重的贫血，加上Hb F的氧亲和力较高，造成组织缺氧。长期的组织缺氧刺激红细胞生成素的分泌大量增加，刺激骨髓造血功能。结果，红骨髓大量扩张。据估计，骨髓中幼红细胞的总量可超过正常20～40倍，造成骨板障增厚、骨皮质变薄等典型的骨骼畸形。大量红细胞系组织的转换引起代谢亢进，使患者消瘦，发育障碍，叶酸缺乏和高尿酸血症等。血液进入体积显著扩张的骨髓可使全身血量比正常人多1.7～2倍。

　　长期的大量溶血引起巨脾，可发生脾功能亢进，加重贫血和引起其他血细胞的减少。溶血过多使大量血红蛋白降解后产生的胆红素也增多，可引起胆结石的形成，有时继发胆道感染。

　　在铁代谢方面，有较显著的改变。因严重贫血而长期多次输血常引起体内铁的贮积增多。贫血促使肠道增加铁的吸收。据某些研究结果，患者从食物中吸收的铁可达80%(正常约10%)。血红蛋白合成减少又使大量铁未被利用而贮积起来。所有这些因素都使体内铁的贮积量过多，表现为肝、脾、骨髓和许多内脏和皮肤组织中铁的沉积过多，血清铁和转铁蛋白铁饱和度增高。体内铁的贮积过多到晚期可发生继发性血色病，造成心肌损害、肝功能损害、糖尿病和其他内分泌障碍等，可以成为死亡的原因。

　　由于珠蛋白链的产量不足，血红素没有足够与之结合的珠蛋白链。幼红细胞内过多的游离血红素通过“反馈作用”对δ氨基-γ酮戊酸(ALA)合成酶起抑制作用以减少血红素的合成。有一部分血红素能与α珠蛋白链单独结合，但在幼红细胞内即降解，结果在尿中出现二吡咯化合物。

　　从上述种种代谢改变可以看出纯合子β地中海贫血时α珠蛋白链的相对多余直接造成的危害比β珠蛋白链的缺乏更大。但其根本问题还在于p珠蛋白链的缺乏或减少。

　　②中间型：是某些β+基因纯合子(β+/β+)、部分β0和β+一基因的双重杂合子(β0/β+)、非典型β地贫杂合子、重型β地贫合并α或αβ地贫及某些变异型β地贫的纯合子。

　　尚有部分β珠蛋白肽链生成，其病理生理改变与重型相似但程度轻，发病年龄晚，贫血等临床表现较重型轻。

　　③轻型：是β0、β+和αβ基因的杂合子。β链的合成仅轻度减少，故其病理生理改变极其轻微。

　　β-地中海贫血的分子机制：

　　(1)点突变：绝大多数β地贫是由β-珠蛋白基因发生点突变所致，突变涉及基因功能结构各个环节。

　　1)密码区的无义突变、移码突变和起始密码突变：使生成的mRNA的稳定性降低或形成无功能的mRNA.不能合成正常的β-莲，多数产生β0-地贫及少数β+-地贫。

　　2)编码区IVS-1和IVS-2突变：影响前mRNA切接等加工过程不能准确进行，形成异常的mRNA，以致不能合成正常的β-链或正常β-链合成量减少，导致β0或β+ -地贫。

　　3)影响转录的突变：这类突变多集中在帽部位及上游TATA和“CACACCC序列，这些部位发生突变，使转录速率降低，mRNA生成量减少，产生β+ -地贫。

　　4) RNA裂解部位与多聚腺苷酸突变：这类突变主要影响RNA转录物不能准确裂解，往往超越3'AATAAA信号1～3kb才裂解，转录物延长，延长的RNA转录物不稳定，正常β链合成减少，导致β+-地贫。

　　(2)类β-珠蛋白基因缺失：按类β-珠蛋白基因簇缺失长短大致可分为五种，即β0、δβ、γδβ地中海贫血、遗传性胎儿血红蛋白持存症及融合基因，单纯由于β-基因缺失引起的β0-地中海贫血是罕见的。

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