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先天性再生障碍性贫血 (先天性再生障碍性贫血,再生障碍性贫血,贫血)

先天性再生障碍性贫血的病因

  先天性再生障碍性贫血病因概要

  先天性再生障碍性贫血主要是由于DNA损伤识别或修复缺陷和FA细胞对氧的超敏性,FA细胞的凋亡调节和端粒维持异常,使细胞因子产生的异常。可能由于高凋亡率和端粒维持缺陷,也会使FA造血功能异常。


  先天性再生障碍性贫血病因详细解析

  【病因机制】

  随着分子生物学的研究进展,已认识到FA的发生是一个复杂的病理生理过程。DNA损伤识别或修复缺陷和FA细胞对氧的超敏性是FA发生的关键。

  DNA交联修复缺陷:FA细胞对能产生链内和链间交联的双功能交联剂(如DEB、MMC、氯芥、环磷酰胺、顺铂等)敏感。DEB和MMC诱导的链内交联修复使DNA链切开,双链DNA同时损伤则没有可用的模板进行修复,需通过同源末端联结(NHEJ)修复。在FA细胞,非同源重组修复的保真性下降,导致细胞缺陷。相反,通过姐妹染色单体互换的同源重组在FA没有缺陷,除了NHEJ异常,DNA损伤的识别也是受损的,使FA细胞在复制完成后阻滞在G2期检查点。

  FA细胞对氧的超敏性:资料证明,氧代谢缺陷是FA细胞病理性DNA修复缺陷的一个重要因素。FA是被蓄积的氧自由基损伤的,这些氧自由基是由于诱变剂如高氧张力、γ射线、诱裂剂和产生活性氢氧根的药物而产生。FA尚有细胞周期调控异常,FA细胞生长缓慢,G2期延长,G2/M期转换延迟或完全停滞,这进一步增加了细胞在交联剂或高氧浓度中的暴露,造成氧化损伤的增加。

  在FA中可能有一类与DNA修复密切相关的蛋白,目前已证明FA有8种互补基因的异常,自1992年以来6种基因已被克隆,即FANCA、FANCC、FANCD2、FANCE、FANCF、FANCG。FANCC最早被克隆,对其研究也较多,绝大部分FANCC蛋白存在于细胞质中。FANCC的表达与细胞周期有关,FANCC蛋白可与Cdc2结合,可以调控细胞周期G2期的进程,FANCC蛋白的缺陷,可使G2/M期停滞,但这种功能除FANCC外还需FANCA、FANCG蛋白之间的相互作用。这可能是FA细胞周期延长的原因。此外,FANCC缺陷细胞对肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和干扰素-γ(IFN-γ)特别敏感,很小剂量即可引起细胞凋亡。

  许多研究显示FA细胞的凋亡调节和端粒维持异常。FA细胞的自发凋亡增加,凋亡的增加可能与FA细胞修复损伤的能力有关。端粒与染色体的稳定性及细胞增生有关,当细胞分裂时端粒缩短。FA细胞中可检测到端粒较对照缩短并加速,且病情严重者端粒缩短更为明显,在FA细胞的端粒序列也有较高的断裂发生。提示端粒维持有缺陷。因此从另一侧面提示FA造血功能异常,可能是由于高凋亡率和端粒维持缺陷。

  FA的造血缺陷被证明在祖细胞水平,伴有AA或不伴有AA的FA的患者,从骨髓CFU-E、BFU-E和CFU-GM来源的克隆均减少。由于各系统造血祖细胞都受影响以及FA患者能通过BMT治愈,提示FA的再生障碍可能是多能干细胞的缺陷。对FA患者细胞因子的研究发现患者细胞因子产生的异常,血浆中TNF-α的水平显著增加、白细胞介素-6(IL6)减少,这些可能也与发病机制直接有关。

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