肺动脉高压 （肺动脉高压,肺高压）

　　肺动脉高压病因概要：

　　肺动脉高压的病因主要分为2大方面：病因，遗传机制、胶原血管疾病、先天性体一肺循环分流、门静脉高压、人类免疫缺陷病毒感染、药物和毒物、其他疾病导致的肺动脉高压、肺静脉闭塞和肺毛细血管瘤肺静脉闭塞性疾病;病理生理，超声心动图可以测定肺动脉的压力。

　　肺动脉高压详细解析：

　　肺动脉高压的病因

　　(一)遗传机制

　　Newman等报道了迄今为止最大的FPAH家系，包括七代子女近400名成员，其中200名成员可能携带FPAH基因。18名成员已确诊为肺动脉高压;而在这18名患病成员中，12名曾被诊断为散发的IPAH，提示某些散发IPAH病例实际上也具备遗传基础。

　　骨形成蛋白Ⅱ型受体(BMPR2)是转化生长因子B(TGF—β)受体超家族的一员，目前已明确BMPR2基因是FPAH的致病基因。该基因包含13个外显子，外显子1～3编码细胞外结构域，外显子4编码跨膜结构域，外显子5一11编码丝氨酸激酶或苏氨酸激酶，外显子12编码BMPR2位于细胞内的一大段c末端残基，该区域是BMPR2的特有结构。迄今为止，除外显子5、10和13外，其他外显子都有突变发生;而在外显子6、8和12存在基因多态性。

　　50%FPAH患者和25%散发IPAH患者都携带BMPR2突变基因。某些FPAH患者的致病基因虽未明确，但连锁分析显示其家系与BMPR2基因呈连锁关系。FPAH以常染色体显性方式遗传，具不完全外显性。由于其外显率可低至10%～20%，故即使携带突变基因，大部分成员并不发病但仍将突变基因继续遗传给下一代。

　　BMPR2基因突变将通过多个环节对BMP/TGF一β信号传导通路产生影响，如阻断配体与受体结合、消除激酶活性、减少二聚体形成等。正常情况下，TCF一β信号分子家族的主要功能是抑制内皮细胞增殖和调节参与细胞周期调控和血管发生的蛋白质分子。目前，BMP/TGF—β信号传导通路如何在肺动脉高压的发病机制中产生具体作用尚不清楚，但研究发现肺动脉高压患者的重构肺动脉中TGF—β有上调现象。

　　如前所述，BMPR2基因突变并非见于所有的FPAH家系，在散发IPAH患者中也仅占1/4，提示可能存在其他与IPAH相关的遗传基因。

　　(二)胶原血管疾病

　　肺间质纤维化和肺动脉高压是多种结缔组织病常见的肺部并发症。肺动脉高压既可继发于肺泡炎或肺间质纤维化所导致的低氧，也可以是结缔组织病直接累及肺动脉所致的孤立性血管病变，严重的肺动脉高压有时是致死性的。

　　结缔组织病合并肺动脉高压最多见于系统性硬化症(SSc)，其次为系统性红斑狼疮(SLE)及混合结缔组织病(MCTD)，较少见于类风湿关节炎(RA)、皮肌炎、原发性抗磷脂综合征、原发性干燥综合征(pSS)。

　　根据皮肤受累情况，系统性硬化症分为弥漫型(dcSSc)和局限型(1cSSc)。孤立性肺动脉高压多见于lcSSc，而肺间质纤维化多见于dcSSc;若孤立性肺动脉高压发生于dcSSc患者，通常该患者抗核抗体中的抗U3一RNP阳性。SSc患者中肺动脉高压的发病率文献报道差异较大，主要与研究方法、诊断标准不一致有关。Mukerjee等通过右心导管确诊肺动脉高压(静息状态下平均肺动脉压>25mmHg或活动后平均肺动脉压>30mmHg，且肺动脉楔压<14mmhg 722="" ssc="" 89="" 12="" yamane="" doppler="" 125="" ssc="" spap="">40mmHg患者20例，发生率为16%。SSc患者合并肺动脉高压将显著影响预后。死于SSc并发症的lcSSc患者，50%的死因是肺动脉高压。Stupi等报道，SSc患者如果合并孤立性肺动脉高压，其2年生存率为40%，而无肺动脉高压者为88%。合并孤立性肺动脉高压的SSc患者中位生存时间为11.5个月，而继发于肺纤维化的肺动脉高压患者中位生存时间为55个月，说明前者预后更差。Kol等对17例合并肺动脉高压的SSc患者进行随访，16例在确诊6年内死亡，中位生存时间为12个月。Mukerjee等的研究结果显示，SSc患者在确诊肺动脉高压后l、2、3年的生存率分别为8l%、63%、56%。确诊时平均肺动脉压(mPAP)越高，预后越差：初次右心导管检查若mPAP>45mmHg，其1年病死率较mPAP<32mmHg者高30%。SSc患者发生孤立性肺动脉高压的危险因素包括：①长期患IcSSc(CREST综合征);②自身抗体阳性(包括抗着丝点抗体);③女性患者更年期后发病;④多种抗核抗体(包括抗U3一RNP、抗B23、抗Th/To、抗UI—RNP)阳性。

　　SLE患者发生肺动脉高压可继发于肺间质纤维化、心脏瓣膜病、肺血栓栓塞，也可能是SLE直接累及血管导致。Si-monson等利用彩色Doppler筛查36例SLE患者，诊断5例(14%)肺动脉高压，随访5年后同组患者28例(43%)发生肺动脉高压。Li和Tam报道，合并肺动脉高压的SLE患者5年生存率为86%，未合并肺动脉高压者为90%。晚近一项韩国研究显示，严重肺动脉高压是SLF患者的第三位死因，仅次于感染和多器官功能衰竭。SLE患者发生肺动脉高压的危险因素包括：疾病处于活动期、雷诺现象、血RF阳性、ET-1水平增高、抗心磷脂抗体阳性等。

　　研究报道MCTD患者合并肺动脉高压的发生率为23%-29%。但许多先前曾经诊断为MCTD的患者日后最终发展为SSe、SLE、RA或多发性肌炎。在MCTD中存在一类SSc、SLE、肌炎重叠综合征且抗Ul—RNP阳性的患者，长期随访显示肺动脉高压是该组患者的首要死因(38%)。

　　结缔组织病导致肺动脉高压的机制尚未明确。“肺动脉雷诺现象”学说推测肺动脉可能发生痉挛。病理发现抗核抗体、类风湿因子、IgG和补体沉积于肺动脉，提示免疫机制参与发病。

　　(三)先天性体一肺循环分流

　　先天性体一肺循环分流性心脏病包括室间隔缺损、房间隔缺损、动脉导管未闭等。该组疾病共同的病理生理特点是体循环的血液通过左向右分流进入肺循环，肺循环血流量增加，导致肺小动脉内膜增生、管腔狭窄，肺动脉阻力增高而出现明显的肺动脉高压。当肺动脉压增高到等于或高于体循环血压时，则出现双向或右向左分流而出现发绀，即形成所谓艾森曼格(Eisenmenger's)综合征。

　　(四)门静脉高压

　　门脉高压是发生肺动脉高压的重要危险因素，由门脉高压导致的肺动脉高压称为“门肺高压”(portopulmonary hyver-tention)，其发生率为8%～13%。门肺高压的发病机制尚未明确。推测某些原本在肝脏灭活的活性因子通过门体静脉分流进入肺循环，这些因子能够刺激肺血管收缩和促进血管壁细胞增殖。例如门肺高压患者血中5一羟色胺水平增高，推测肝病时5一羟色胺灭活减少使血中5一羟色胺水平增高而引起肺动脉高压。

　　(五)人类免疫缺陷病毒感染

　　人类免疫缺陷病毒(HIV)感染患者中肺动脉高压的累积发病率为0.5%。病理研究显示，HIV感染合并肺动脉高压患者不仅肺小动脉内膜增生、管腔狭窄，也同时合并肺小静脉阻塞。目前认为，HIV感染促进活化的肺泡巨噬细胞和淋巴细胞释放大量细胞因子和生长因子，刺激血管增殖。但HIV感染合并肺动脉高压的患者毕竟为少数，提示存在遗传易感性基础。

　　(六)药物和毒物

　　1.食欲抑制药

　　多种食欲抑制药如富马酸氨苯唑啉(aminorex fumarate)、芬氟拉明(fenfluramine)、安非他命(am-phetamine)等都能引起肺动脉高压。与未服药者比较，服用富马酸氨苯唑啉者发生肺动脉高压的相对危险度为52。用药时间越长，患病危险度越高，例如服用芬氟拉明3个月时发生肺动脉高压的相对危险度由6.3上升至23.1。因此，美国FDA和欧洲Drug Agency于1998年将芬氟拉明撤出市场。食欲抑制药引起肺动脉高压的具体机制不明。学者普遍认为5一羟色胺(5一HT)可能发挥了关键作用。

　　5一HT是一种强大的缩血管因子，并能促进血小板聚集和刺激肺血管平滑肌增殖。它由胃肠道嗜铬细胞利用食物中的色氨酸为原料合成而来。5一HT释放后大部分被肝脏清除，其次被肺血管内皮细胞几乎完全清除，剩余少量则储存于血小板的致密颗粒中，因此肺血管床不会暴露于过高的5一HT水平。苯氟拉明及其衍生物促进血小板释放5一HT并抑制血小板对5一HT的再摄取，结果循环中5一HT水平显著增高，进而导致肺动脉收缩、肺血管平滑肌细胞增殖和原位微血栓形成。

　　在临床上广泛应用的抗抑郁药——选择性5一HT再摄取抑制剂氟西汀(百忧解)，也能抑制血小板再摄取5一HT，但迄今为止尚无该药导致肺动脉高压的报道，说明苯氟拉明增加血中游离5一HT水平并不是诱导肺动脉重构的关键因素，而5一羟色胺转运蛋白(5HTT)可能才是介导肺动脉平滑肌细胞(PASMC)增殖的主要机制。总之，食欲抑制药作为一种危险因素，使肺动脉高压的发病风险增加了10%～20%：而并非每一个服药者都发生肺动脉高压，5HTT基因启动子多态性可能作为遗传易感性基础，在一定程度上决定了个体是否患病。也有学者推测苯氟拉明可能通过作用于PASMC上的5一HT受体，促进PASMC增殖。

　　2.毒油综合征

　　1981年，西班牙爆发因食用掺假的油菜子油(rapeseed oil)导致20多万人急性发病，其中2.5%发生肺动脉高压和肺心病，375人死亡。尸检可见死者的肺动脉发生内膜纤维化、毛细血管前小血管增殖、致丛性血管改变及机化的血栓栓塞。导致该“毒油综合征”(toxic oil syn-drome)的确切化学成分现已无从知晓。

　　3.植物毒素

　　Crotalaria是生长于热带和亚热带的一种植物，动物和人类食后会中毒，出现肝脏、肺脏和中枢神经系统损害，其致病毒素是吡咯双烷生物碱。肺动脉高压患者尸检可见肺动脉中膜肥厚、坏死性小动脉炎、肥大细胞增生，而未见肺动脉内膜纤维化和致丛性血管病变，因此食用Crota-laria所导致的肺动脉高压与特发性肺动脉高压的病理特征完全不同。

　　4.其他

　　食品添加剂如L一色氨酸、吸食可卡因和海洛因等都可引起肺动脉高压。个案报道化疗药物如丝裂霉素C、卡莫司汀、依托泊苷、环磷酰胺、博来霉素也可引起肺静脉闭塞和肺动脉高压。

　　(七)其他疾病导致的肺动脉高压

　　1.血红蛋白病

　　血红蛋白病包括异常血红蛋白病和海洋性贫血。镰状细胞贫血主要见于非洲及美国黑人，肺动脉高压是该病常见的肺部并发症，并是3%镰状细胞贫血患者的直接死因。镰状细胞贫血患者中肺动脉高压的患病率为30%。镰状细胞贫血合并肺动脉高压将显著增加死亡率，患者在确诊肺动脉高压后22个月内的死亡率为40%，中位生存时间为2.5年。肺动脉高压继发于镰状细胞贫血的发病机制包括慢性缺氧、原位血栓形成、镰状细胞阻塞肺微循环等。但目前认为，变形红细胞在通过肺微循环时显著增加了对血管壁的剪切力而引起血管壁损伤可能是最主要的致病机制。

　　肺动脉高压也是海洋性贫血尤其是β海洋性贫血的常见并发症，患病率为10%～93%。海洋性贫血引起肺动脉高压的可能原因包括脾切除、肝病和原位血栓形成。慢性贫血和反复输血导致铁负荷过重，不仅损伤心脏和肝脏功能，也可能对血管造成损伤。

　　2.第1型糖原累积病(von Gierke病)

　　本病是一种罕见的常染色体隐性遗传的糖原代谢性疾病，致病基因位于17q21。由于肝内缺乏葡萄糖一6一磷酸酶，因此不能将6一磷酸葡萄糖水解为葡萄糖，患者表现为低血糖、高脂血症、酮症和乳酸酸中毒等。Pizzo报道了7例合并严重肺动脉高压的von Gierke病患者，尸检证实其肺动脉病变与特发性肺动脉高压无明显区别。目前该病导致肺动脉高压的具体原因不明，有学者认为可能和体内5一I-IT增多有关。

　　3.Gaucher病

　　本病是一种罕见的常染色体隐性遗传的脂质代谢障碍性疾病，致病基因位于lq21。由于体内缺乏β一葡萄糖苷酶，导致葡萄糖苷脂在网状内皮细胞内大量聚积，引起组织细胞大量增殖。患者表现为肝、脾、淋巴结肿大，脾髓、脾窦及骨髓内可见大量来源于网状内皮系统的Gaucher细胞浸润。肺部并发症可表现为肺间质纤维化、肺实变及肺动脉高压。推测肺动脉高压与肺毛细血管被Gau—cher细胞栓子阻塞有关，也可能与肝病及脾切除有关。

　　4.遗传性毛细血管扩张症

　　遗传性毛细血管扩张症是一种常染色体显性遗传病，9号染色体上的endolin基因和12号染色体上的ALK—l基因发生突变都可致病。endolin和ALK一1所编码的内皮细胞跨膜蛋白都属于转化生长因子β(TGF—β)受体超家族成员，提示基因突变可能干扰了生长因子在血管发育中的生理作用而引起肺动脉高压。

　　5.骨髓增生性疾病

　　文献报道能够引起肺动脉高压的骨髓增生性疾病包括真性红细胞增多症、血小板增多症、骨髓纤维化、慢性髓细胞性白血病等。目前认为骨髓增生性疾病引起肺动脉高压是多因素的，包括血小板增多、脾切除、门脉高压、造血细胞浸润肺实质和髓外造血，慢性DIC等。此外，治疗该类疾病时所用的化疗药(如白消安)也可诱发肺动脉高压，推测是由于化疗药所引起的PVOD有关。

　　6.脾切除

　　Hoeper等的研究表明，脾切除患者肺动脉高压的患病率为11.5%。脾切除术后发生肺动脉高压的时限为4～32年，具体机制不明。肺组织学研究可见肺动脉内膜纤维化、丛状血管病变和广泛血栓形成。假说认为脾切除后，大量异常红细胞存留于血循环中的时间延长，并激活血小板，活化血小板可滞留于肺血管床，并释放多种血管活性因子和生长因子，促进原位血栓形成。

　　(八)肺静脉闭塞和肺毛细血管瘤肺静脉闭塞性疾病(pulmonary veno—occlusive disease，PVOD)的病理特征是弥漫性肺静脉阻塞，主要见于肺小叶间隔中的小静脉和微静脉，很少波及大静脉。受累静脉内膜纤维化、呈偏心性增厚，可阻塞管腔，也可再通;静脉中膜动脉化即弹性纤维增多。小静脉壁和肺泡壁上的弹性纤维可见钙盐沉积。PVOD时肺小动脉内膜纤维化、中膜呈中至重度肥厚，但未见动脉炎或致丛性血管改变。肺泡毛细血管扭曲变形，类似肺毛细血管瘤。肺和胸膜淋巴管扩张。肺实质主要表现为间质性肺水肿，尤其是小叶间隔水肿，慢性患者可见胶原纤维沉着于小叶间隔及肺泡壁。

　　PVOD是一种罕见病，至今共报道100多例，大多经尸检证实，具体病因和机制不明。肺活检证实不明原因肺动脉高压中有5%由PVOD引起。遗传因素、感染、药物、毒物、自身免疾病、骨髓移植等都可能与PVOD发病有关。Runo等报道1例36岁家族性肺动脉高压先证者，开胸肺活检确诊为PVOD，基因测序发现其BMPR2基因外显子1发生突变，家系分析提示该突变基因来自其母亲。Escamilla等报道1例男性27岁HIV感染者经开胸肺活检确诊为PVOD。

　　肺毛细血管瘤(pulmonary capillary hemangiomatosis，PCH)很罕见，确诊主要依靠尸检。

　　肺高压的病理生理

　　超声心动图可以测定肺动脉的压力。因为有研究人员在做完超声心动图后立即给患者行右心导管插入术测压，证实了超声心动图检测肺动脉压的可靠性，但由于所有需要行右心导管插入术的患者都是重症患者，即其可靠性只是在重症患者中得到证实，因此，在轻度的肺动脉高压(PAH)患者中超声心动图测压的准确性还有待进一步研究。判断肺动脉压力升高的标准是：静息时肺动脉平均压>25mmHg或运动时>30mmHg即为肺动脉高压。对于肺动脉本身的疾病，现在称为动脉型肺动脉高压，以往称为继发性肺动脉高压的名称，现在定又为肺动脉高压。