胰腺癌 （胰腺癌）

　　1.胰腺癌的治疗概要：

　　胰腺癌可通过分证论治，中药成药，药物外治等中医治疗。必要时术前行TPN治疗以提高病人对特大手术的耐受力。并发症相对较多，最常见也是最严重的并发症为出血和胰漏。最常用的药物为他奠昔芬。基因治疗在治疗胰腺癌的领域里有着长足的进步。免疫治疗，胰腺癌的放射治疗。应用的是联合使用5-Fu和其它药物的化疗方案。

　　2.胰腺癌的详细治疗：

　　治疗

　　2.1.中医治疗

　　2.1.1.分证论治

　　肝胆湿热证

　　治法：清利肝胆湿热。

　　主方：茵陈蒿汤(《伤寒论》)合黄连解毒汤(《外台秘要》)加减。

　　常用药：茵陈18g，栀于9g，大黄(后下)6g，黄连9g，黄柏6g，黄苓6g等，

　　疼痛较甚加延胡索、青皮理气止痛：腹胀较甚加木香、大腹皮行气除满;发热甚者加知母、黄柏滋阴清热：黄疸较甚加栀子、车前子(包煎)清热利湿。

　　瘀血内阻证

　　治法：化瘀消积。

　　主方：膈下逐瘀汤(《医林改错》)加减。

　　常用药：丹参30g，牡丹皮9g，桃仁10g，红花9g，莪术15g，三棱15g，八月札30g，岩柏30g，木香15g，穿山甲12g，白花蛇舌草30g等。

　　腹痛较甚加延胡索、徐长卿理气止痛;恶心呕吐加旋覆花(包煎)、代赭石(先煎)降逆止呕;肿块坚实加三棱、莪术活血散结。

　　寒湿困脾证

　　治法：温中化湿。

　　主方：茵陈术附汤(《医学心悟》)加减。

　　常用药：茵陈12g，白术12g，熟附块12g，干姜10g，炙甘草6g，肉桂6g等。

　　脘腹胀满加苍术、厚朴健脾行气除满;呕恶显著加半夏、陈皮行气和胃;胁腹胀痛加柴胡、香附疏肝理气。

　　正虚邪恋证

　　治法：扶正益气，化瘀消积。

　　主方：圣愈汤((兰室秘藏》)加减。

　　常用药：生地l0g，熟地15g，川芎6g，人参10g，当归10g，黄芪15g。

　　肿块坚实加三棱、莪术活血散结;面浮足肿加车前子(包煎)、猪苓利水消肿;呕血、便血加槐花、地榆炭、大黄粉(冲服)凉血止血;口干舌燥加生地、沙参、石斛滋阴润燥。

　　2.1.2.中药成药

　　西黄丸：每服3g，每天2次。用于各期胰腺癌正气未全虚者。

　　复方斑蝥胶囊：每服3粒，每天2次。用于各期胰腺癌患者。

　　平消胶囊：每服4～8粒.每天3次。用于各期胰腺癌患者。

　　康莱特注射液：每次200ml缓慢静脉滴注，每天1次，20天为l疗程，间隔3~5天，可进行下1疗程。用于各期胰腺癌患者。

　　华蟾素注射液：每次10～20ml，用5%葡萄糖注射液500ml稀释后缓慢静脉滴注。每天或隔日1次，28天为l疗程，用药一周后休息1～2天或遵医嘱。用于各期胰腺癌患者。

　　艾迪注射液：每次50～100ml，用0.9%氯化钠注射液或10%葡萄糖注射液500ml稀释后静脉滴注，每天1次。和放化疗同时应用时疗程和放化疗同步;术前和术后以及介入治疗每10天为1疗程;单独应用10天为1周期，间隔3天，2周期为1疗程;晚期恶液质病人30天为l疗程，或视病情而定。用于各期胰腺癌患者。

　　2.1.3.药物外治

　　蟾酥膏：用药前清洁疼痛部位皮肤，然后再将膏药帖上，每天1次，每24小时调换，7天为1疗程。用于胰腺癌疼痛患者。

　　皮硝120g，单层纱布包扎，敷脐部.融化后可换之。用于胰腺癌膜水患者。

　　大黄30g、朴硝30g，共研细末，大蒜捣膏和匀，外贴患处。用于胰腺癌腹部可扪及肿块者。

　　甘遂9g、砂仁9g，共研细末.取大蒜头捣烂，水调成湖，外敷脐上。用于胰腺癌腹水患者。

　　针灸疗法;

　　体针：足三里、中渚、内关、中脘。用泻法，留针15～20分钟，每日1次.2周为l疗程。用于胰腺癌疼痛较甚、恶心呕吐者.

　　体针：至阳、腕骨、足三里、中渚、大陵。用泻法。每日1次.2周为l疗程。用于胰腺癌黄疸明显者。

　　体针：天突、章门、中脘、涌泉。用泻法.不留针，然后加灸。每日1次，2周为l疗程。用于胰腺癌疼痛较甚者。

　　2.2.西医治疗

　　2.2.1.手术治疗

　　术前准备

　　对症支持治疗：胰腺癌病人常常表现全身情况欠佳、贫血、消瘦、营养不良、低蛋白血症等，对梗阻性黄疸病人术前l周应开始静脉内给予高营养、多种微量元素、多种维生素，必要时术前行TPN治疗以提高病人对特大手术的耐受力。因为胆汁不能进入肠道，使脂溶性维生素K不能正常吸收，导致凝血酶原合成不足，因此，维生素K的补充非常重要，可静脉滴注维生素K1 40mg/d以缩短凝血酶原时间。予以输血、血浆和白蛋白以纠正贫血和低蛋白血症。重度阻塞性黄疸病人胰腺癌病人合并糖尿病较多，术前应用胰岛素控制血糖在轻度升高状态(8mmol/L)左右。

　　注意纠正水、电解质和酸碱失衡：此类病人常有低血钾、低血钠，术前应予以及时补充。

　　全身使用抗生素：术前宜预防性应用抗生素，如发生胆道化脓性感染、高热、黄疸加重者，术前须加强抗感染治疗。

　　术前减黄：有梗阻黄疽者，术前1周可用胆盐制剂，胆酸钠0.2g，餐后服，3次/日或去氧胆酸0.25~0.5g，餐后服，3次/日或熊去氧胆酸50mg，口服，3次/日或鹅去氧胆酸0.5g口服，早、晚各1次，以抑制肠道内细菌繁殖，另可口服胰酶类药物以助消化。如发生胆道化脓性感染、高热、黄疸加重者，术前须加强抗感染治疗并可行肝穿刺胆道引流，或经内镜向胆总管置管引流直至梗阻的近段，待体温降至正常，黄疸有所消退后2~3周再行手术治疗。或先行一期手术引流胆道待2~3周黄疸消退后再施手术。术前减黄作为术前准备在临床上一直存在争论。支持者认为，恶性梗阻引起的胆道高压，使肝细胞肿胀，功能受损，胆汁停止分泌，Kupffer细胞功能低下。肝功能受损害又会对其他脏器功能产生不利影响。胆盐在肾小管、心肌和胃黏膜下沉积，直接损害这些脏器的功能，容易引起肾功能衰竭、心功能低下、胃肠道应激性溃疡等一系列并发症，增加手术的危险性。术前减黄可以使这些病理变化得到缓解，因此，术前减黄在理论上是合理的。持反对意见者认为，减黄弊大于利，减黄有诸多并发症，如出血、胆漏、胆道逆行感染等，短时间的减黄并不能达到理论上的改善病人全身情况的目的，最大的弊端是延误根治手术时机，影响手术预后。作者认为，并非对所有恶性黄疸病人都进行常规减黄，对于黄疸时间不长、全身状况不是很差及无明显肝、肾功能损害者可不减黄，经过短时间的支持治疗后，尽早争取做一期根治性切除手术;若全身状况差，黄疸重且有先兆肾功能不全者可考虑进行术前减黄。

　　其他准备：预防术后应激性溃疡发生，围手术期均用H2受体抑制剂以降低胃酸;术前5天始应做肠道准备，以备术中需要时做结肠处理;术晨放置胃管、留置导尿管。

　　术式选择

　　根治性手术：①胰十二指肠切除术即Whipple术：自1935年Whipple报告以来，胰十二指肠切除作为治疗胰腺癌、壶腹周围癌的标准术式，即切除胰头、部分胃、十二指肠全部、胆总管下段和空肠上段整块切除，然后行消化道重建。②保留幽门的胰十二指肠切除术：此术式于1978年由Traverso和Longmire提出，目的在于保留胃的完整结构和生理功能，减少胃切除术后并发症，改善病人的营养状况和生活质量，国内有很多学者推崇此术式。但有学者提出异议，认为此术式会影响胰头癌的根治切除范围，不能提高5年生存率。③全胰切除术：1970年，Ross首先提出，其优点在于减少癌残留和肿瘤复发的机会，避免了术后胰瘘发生，增强淋巴清扫的效果。但需终身胰岛素治疗，病人生活质量差，手术死亡率高。④癌肿侵犯门静脉的晚期胰腺癌行门静脉切除再吻合，或血管移植或肠系膜上静脉转流，此术式难以达到根治目的并且并发症多。对患者生存质量及生存期不明显提高。

　　姑息性手术：对于晚期胰腺癌，已无法切除，施行转流手术。即阻塞性黄疸施行减黄手术，十二指肠梗阻行胃空肠吻合，也称双旁路手术。减黄的术式有胆囊空肠吻合术、胆总管十二指肠吻合术、胆总管空肠吻合术。对于无胃肠道梗阻的病人不主张做预防性胃空肠吻合术。

　　Whipple手术要点：

　　麻醉和切口选择

　　硬膜外麻醉或气管插管静脉复合麻醉。病人仰卧位，右腰背部垫一薄枕。手术切口常取右上腹腹直肌切口，上自肋弓或延向剑突右缘，下至脐下方2~3cm;也可采用右肋缘下比胆囊切口低2.0cm的斜切口，必要时向左上腹延长;或取上腹横切口者，其暴露良好，能顺利操作。后两种切口更适合于肥胖的病例。

　　探查

　　A.若术前未获得胰腺癌的诊断，则在决定胰腺切除前，术中应做肿瘤快速活检。若疑为胆总管下端癌可切开胆总管刮取组织活检。胆道镜是获取胆总管肿瘤组织活检的最好方式。如在壶腹部扪及肿瘤，可在肿瘤对应的十二指肠前壁做纵切口直视下做活检。

　　B.估计肿瘤能否切除：

　　a.对腹腔全面探查，注意腹膜、肝脏、肝十二指肠韧带、横结肠系膜、小肠系膜根部、盆腔等有无肿瘤种植、转移、浸润，胰腺周围淋巴结有无转移，如有上述转移灶，且术中活检冷冻切片病理检查证实为恶性，即提示胰头部病变已属晚期，其根治性切除已无可能，应选用较简单的姑息性手术。

　　b.探查小网膜囊，充分显露十二指肠第二段、胰腺前面全部及胃后壁，检查胰腺肿瘤大小及其侵犯的范围，注意胰腺上缘、腹腔动脉周围及腹主动脉旁淋巴结是否肿大或转移，亦应取活组.织冷冻切片检查。

　　c.若小网膜囊内未见转移，进一步探查胰腺后方，若癌肿尚未侵犯胰周组织，则易将胰头及十二指肠从后腹膜予以分离，如此种游离无法进行，不能显露或见腔静脉、腹主动脉已被癌侵犯，则表明肿瘤已超出可能根治游离十二指肠，不应施行Whipple手术，亦无须继续探查。十二指肠与胰头游离后，探查胆总管下端、壶腹部、胰头部的肿块并注意其性质及与肠系膜上血管、门静脉的关系。尚应检查局部胰旁淋巴结、腹主动脉旁淋巴结有无转移。

　　d.解剖门静脉和肠系膜上静脉判断能否切除，肿瘤侵犯肠系膜上静脉或门静脉是最常见的胰腺切除禁忌证，尽管可切除一段血管再用静脉补片或静脉移植。

　　切除脏器

　　胆囊切除：距胆总管0.5cm切断并结扎胆囊管，取除胆囊，靠胆囊管暂时钳夹肝总管，于钳夹的远侧切断并结扎胆总管，连同清除的淋巴组织一并附于切除标本。

　　迷走神经切断和胃部分切除。

　　切断胰腺，解剖胰腺钩状突：壶腹周围癌或胆总管下端癌病人常无胰管梗阻，胰腺切断线应设置于肠系膜上血管的左侧3cm，主要保留胰尾，以适合残胰埋入空肠，因为胰管太细不宜做吻合。壶腹癌病人因阻塞胰管，使其扩张和增厚，胰腺继发炎症而纤维化，适宜于做胰腺管的吻合。将胰腺近侧连同切断的胃一起翻向右侧，显示肠系膜上动脉后可见钩状突呈疏松结缔组织终止于此，即可在直视下予以切断。而多数病人的钩状突呈舌状伸入肠系膜上动脉的深面，则应首先在钩状突深面插入手指仔细扪诊看有无大的异常肝动脉发自肠系膜上动脉，然后再切断钩状突。

　　游离并切断空肠：在横结肠系膜下显露屈氏韧带，使十二指肠空肠交界区完全游离，游离紧贴近侧空肠段(6~8cm)，之后横断空肠并缝闭其远侧端，然后将近侧段空肠提向横结肠系膜的上方，经肠系膜上动、静脉深面拖过，完整去除所切除的标本。

　　胆、胰、胃肠消化道重建

　　最常应用的方法是先做胰-空肠端端吻合，将空肠断端自横结肠系膜小切口向上拉出12~15cm，于空肠对系膜侧做胰腺空肠端侧吻合，吻合前胰管内插入剪数个侧孔的8~10F导管，导管在距吻合口约10cm处穿出空肠壁，穿出处做荷包缝合固定导管，导管由腹壁戳创引出体外，作为外引流。目前胰空肠吻合方式较多，如胰腺残端与空肠端端吻合法，胰空肠端侧吻合法，胰腺残端胰管栓塞法或残端闭锁，或胰管结扎法。多数学者认为，套入法较为安全、可靠，即将胰腺断端套入空肠腔内2~3cm。然后做肝总管一空肠端侧吻合，最后做胃-空肠端侧吻合完成消化道的重建。

　　术中出血的预防和处理

　　术中出血的最大危险是在胰腺颈部游离门静脉时，一旦发生出血，术者可置左手在胰头后，将门静脉和肠系膜上静脉向肿瘤紧紧压迫，暂时控制大出血。然后在门静脉左前侧切断胰腺颈部，有时需要游离和暂时阻断脾静脉、肠系膜下静脉、肠系膜上静脉、冠状静脉和门静脉以控制血流。若肿瘤确已侵犯门静脉，则需切除一段静脉，再用大隐静脉片修补或静脉移植。若切除的门静脉段不长，可做门静脉与肠系膜上静脉对端吻合;若切除的门静脉较长，需采用一段大隐静脉移植。注意结扎门静脉常致死，除非完好的肠系膜上静脉血流进入脾静脉，再回流至胃短静脉。

　　术后并发症：虽然近年来手术死亡率和合并症的发生率明显减少，胰十二指肠切除术的死亡率已降至1%，但是胰腺癌手术由于其解剖部位特殊，手术复杂、费时，切除范围广泛，吻合口多，因此，并发症相对较多，最常见也是最严重的并发症为出血和胰漏。

　　出血：可来自胰、脾床的渗血，如出血量大，多来自脾血管或其分支结扎不牢靠或线结脱落，或胰腺头侧断端止血不彻底。一旦出血，病死率在60%左右。出血可分早期(指术后48小时以内，含术中出血)和晚期(指术后48小时至2周)。早期出血多为黄疸较重的病人，其凝血机制较差，常因出血不止发生休克;晚期出血多为胰漏和严重感染侵蚀血管大出血。对出血量少者可先非手术处理，全身应用止血剂，如氨甲苯酸、巴曲酸(立止血)、纤维蛋白原，局部通过引流管注入止血剂，必要时可重复;如出血量大，非手术治疗无效时，应开腹手术止血。

　　胰漏：主要为胰头侧断端处理不当，或胰管线结脱落后开放，或主胰管分支未予结扎，或胰腺缝扎处渗漏胰液。胰漏的发生多在术后5~7天，病人出现腹胀、腹痛、高热、黄疸加重，腹腔引流量增多或混浊，引流液查淀粉酶增高可确诊。处理胰漏须确保引流管通畅，并向引流管内放入细管做持续负压吸引;予以TPN以营养支持疗法;联合应用抗生素抗感染;给予奥曲肽(善宁)抑制胰腺内分泌激素的病理性分泌;及时补充全血、血浆、清蛋白等;注意维持水、电解质和酸碱平衡。由于其病情严重，死亡率高，故早期预防尤为重要，而预防的关键在于胰空肠吻合口是否得当、可靠，可预防性应用生长抑素。

　　其他并发症：

　　腹腔内感染、肝下脓肿;

　　假性胰腺囊肿形成;

　　急性胰腺炎。

　　2.2.2.内分泌治疗

　　目前认为在胰腺癌组织和正常组织细胞中存在雌激素受体。因而有关内分泌激素治疗胰腺癌的报道日渐增多，最常用的药物为他奠昔芬。有报道称他奠昔芬可使晚期胰腺癌平均生存期从3个月延至6个月。由于胰腺癌组织中也存在雄激素受体以及芳香酶和5-α还原酶，睾酮可促进胰腺癌细胞的生长，24位接受雄激素受体阻断药氟他胺治疗的患者的平均生存期为8个月，而安慰剂组仅为4个月。除性激素以外，生长抑素(昔得定)亦具有抗增殖功效，主要通过抑制血管生成和抑制生长激素的分泌起作用，也可直接作用于肿瘤细胞产生疗效。目前，其长效替代药RC-160及SMS-201995也已进入临床试验。另外，针对其他激素如胰岛素样生长因子、胰岛素、促胃液素等。

　　2.2.3.基因治疗

　　近年来，基因治疗在治疗胰腺癌的领域里有着长足的进步，目前采用的靶基因又可分为自杀基因、反义基因，抑癌基因和免疫基因。基因转入肿瘤细胞的方法包括病毒介导和物理介导的基因转移方法，病毒转移方法因有高的转导效率而被更广泛地应用。基因前体药物活性目前研究很多，单纯疱疹病毒胸苷激酶基因系统是目前众多肿瘤基因治疗方案中技术上较为成熟的一种。国外报道，将HSVTk注入裸鼠腹腔胰腺癌种植模型可使治疗组腹水明显减少，肿瘤转移范围缩小，生存期较对照组延长。胞嘧啶脱氨酶基因转染入细胞后，可产生胞嘧啶脱氨酶，后者将氟胞嘧啶转化为活性形式的5-Fu，使肿瘤局部5-Fu浓度显著提高，从而增强对肿瘤细胞的杀伤作用。Kras基因因在胰腺癌中突变率高而成为令人注目的基因疗法的导物。Aoki等用反义Kras基因来抑制含突变Kras基因的胰腺癌细胞株。Kommnna等将反义结构周期蛋白U1转染Pancl人胰腺癌细胞系后发现：细胞周期蛋白的D1 mrna蛋白水平和周期蛋白D1相关激酶的活性下降，癌细胞生长受到抑制，化疗敏感性增强。

　　2.2.4.免疫治疗

　　研究表明胰腺癌患者血清提取物分次注射可明显增强树突状细胞的免疫调节功能，对胰腺癌的预后有一定帮助。另外，胰腺癌相关抗原，如用基因工程制备能分泌干扰素的肿瘤细胞，增强肿瘤特异性反应，抑制肿瘤的生长，此类研究正在进行中。国外已进行了单克隆抗体、单克隆抗体+干扰素、单克隆抗体+化疗药物+干扰素治疗胰腺癌的临床试验，患者生存期提高，生存质量改善，其主要不良反应为自身免疫反应。

　　2.2.5.支持治疗

　　退黄治疗

　　胰腺癌病人胆道多完全梗阻，黄疸进行性加重，这就出现了两方面的影响，一是肠道内缺乏胆汁，影响了脂肪及脂溶性物质的吸收，致使病人能量摄入不足和维生素K缺乏，同时因肠道内胆盐的缺如使菌群失调，能产生内毒素的厌氧菌群大量滋生。另一方面是胆道内压力增高，肝细胞肿胀及线粒体变形.导致肝细胞功能受损直到坏死。同时由于胆汁的淤积，可导致肝纤维化。肝功能的损害，阻塞性黄疸可引起心、肾、胃肠道等一系列病理变化。因之除保肝治疗外，还应注射维生素K1。对有黄疸较深，即血清胆红素>171～256μmol/L或中度黄疸持续2周以上者可考虑术前胆道减压，而且时间不应长于2周，以减少胆道感染的机会。具体的方法有胆囊造瘘、PTCD、经十二指肠镜安放鼻胆管或胆肠引流管。胰腺癌病人伴有糖尿病时，应使用普通胰岛素控制血糖在7.2～8.9mmol/L，尿糖在(+)～(-)范围内。要防止发生低血糖，因为低血糖比高血糖危害更大。

　　改善全身状况

　　胰头癌病人往往因消化吸收功能障碍而营养摄入不足，以致组织耗损，病人体重明显下降，有的病人还伴有腹泻及贫血。而癌的根治性手术尤其是胰头十二指肠切除术创伤大，失血多，手术死亡率高。放、化疗也需要病人具有较好营养状况的支持。而这类病人单靠口服高蛋白质饮食是难以改善其营养的，只有依靠鼻饲胃肠营养和胃肠外营养。一般病人应用胃肠营养鼻饲，其优点是可以在任何时间缓慢地、均匀地滴入各种营养液，如要素饮食、氨基酸、葡萄糖等。对营养不良严重的病人则应给予胃肠外营养。适当地给予输血、血浆或白蛋白。

　　对症治疗

　　上腹及腰背部疼痛明显者，首先应尽快缓解其症状，改善其生活质量，按WHO推荐的癌症疼痛治疗的三阶梯方案治疗。还可采用内脏神经丛或腰交感神经节阻滞疗法，常用50%乙醇溶液25～50ml或0.5%～1%利多卡因5～10ml注入腹腔神经丛或第一腰椎椎体两侧，也可行腹腔神经切除术，以达到长期止痛效果。放疗、尤其是立体定向放疗对止痛作用明显、快速且较持久，应作为止痛的首选，开始可同时应用止痛剂。

　　2.2.6.化疗

　　对失去手术机会的胰腺癌病人，单一药物化疗不能获得明显缓解且不能延长生存期。氟尿嘧啶(5-Fu)的有效率10%～29%，平均生存时间不足20周。丝裂霉素、链脲霉素、异环磷酰胺和阿霉素及同类药物的有效率为10%～25%，长期生存率没有得到改善。目前应用的是联合使用5-Fu和其它药物的化疗方案。

　　5-Fu为首选药物，应用广泛

　　常采用500mg/d静注，连续5d，随后隔日静注250mg，必要时可在2周后重复治疗，总剂量可达7.5～10g。Carter报告单-5-Fu治疗胰腺癌212例，有效率平均为29%。

　　SMT方案

　　即链脲霉素(S)第1，2，5，6周分别静注1次，剂量为18mg/m2，丝裂霉素(M)10mg/m2，第1周静注;5-Fu第1.2.5.6周分别静注1次，剂量为600mg/m2。第9周开始再重复一个疗程。美国Wils报告治疗23例中1 0例有效，有效率43%，中位生存期6个月，其中4例存活.1年以上，但毒性反应较大。

　　FAM方案

　　5-Fu第2，5，6周，各600mg/m2静注。阿霉素(A) 30mg/m2，第1.5周静注;丝裂霉素10mg/m2，第1周静注。Wils报告27例中10例有效，有效率37%，中位生存期6个月;另一组15例中6例有效，有效率40%，中位生存期6个月，其中1例症状完全缓解，5例存活1年以上。

　　双通道注药导管方案

　　采用在手术中肝动脉放置带药盒的注药导管及门静脉内放置导管的方法，可持续注入5-Fu/(125mg·d)，28d以上。

　　有报道就平均生存时间、肿瘤恶化的间期、客观有效率评价、联合化疗并不明显优于5-Fu单一化疗。

　　2000年ASCO有多篇关于应用新药吉西他滨(GEM)治疗胰腺癌的报道(CEM+5-Fu或DDP或TXT)，疗效有一定提高，毒性可以耐受，值得临床试用。

　　2.2.7.免疫及生物治疗

　　常用的抗肿瘤免疫生物制剂如下：

　　左旋咪唑

　　成人150mg/d，3/d，一般每2周连服3d。在化疗或放疗期间同时应用。

　　胸腺素制剂

　　免疫核糖核酸(IR-NA)，一次注射2～5mg，每周注射1次，3～6个月为1疗程，注射部位为上臂内坝O腋窝外或腹股沟下端皮下。

　　减毒人c型嵌合腺病毒(IONYX-015)

　　体外研究结果令人满意，目前正在进行超声引导下细针直接注入癌灶内的临床研究。

　　2.2.8.放疗

　　胰腺癌的放射治疗可分为常规远距离照射、术中远距离照射、术中植管近距离照射、术中肿瘤组织放射性32P浸润注射、立体定向(适形)照射等多种方法。可单独使用也可联合序贯进行。

　　常规远距离照射

　　是胰腺癌放疗的主要形式。多用手术前、术后放疗和不能手术切除者的姑息放疗。因胰腺周围有很多对放射线敏感的脏器，如小肠、十二指肠、胃、肝、肾和脊髓等，限制了对胰腺靶区的照射，因此尽可能采用精确定位的手段如CT扫描、三维治疗计划系统制定放疗计划。靶区应包括肿瘤体积及其周围1～3cm的胰腺组织及邻近淋巴结。此范围剂量应力争达到59～70Gy。胰头癌放疗时还应将相邻的十二指肠部分包括在一定的剂量区域内。但一般剂量不宜超过40Gy，否则易发生肠黏膜水肿、梗阻和出血，计划靶体积不宜过大，一般应限制在1000cm。以内，否则病人不易耐受。射野多采取腹前一野和两侧野加楔形板的三野技术或前后两野和两侧野的四野技术。每次照射剂量为1.8～2.0Gy，每周5次。常规放疗多用于手术后或不能手术者的姑息放疗。本疗法最明显的疗效是止痛，多数文章报告疼痛缓解率在80%～90%或更高。肿瘤在放疗后有不同程度缩小，但消失者少见，梗阻性黄疸患者少部分可得缓解。常规放疗也有益于存活期延长，但报告多为多种放疗并伴有化疗的综合疗效。本疗法的急性反应有恶心、腹泻、胰腺炎等。后期并发症有胰腺假囊肿形成，消化道出血(胃窦部、十二指肠球部和横结肠为主)。小肠梗阻、幽门梗阻、胆囊炎和胰腺功能不全等。部分患者因无法耐受消化道反应而自动终止治疗。

　　术中放疗

　　术中放疗用于手术切除后的预防性放疗和术中发现不能手术者的姑息放疗。虽然从放射生物学角度对术中放疗还存在着较大争论，但国内外在手术中对本病行放疗者仍不少见，尤以国外为多，但多与术前、术后照射和化疗相结合，单纯术中放疗的较少。照射多采用电子线。在照射野仅集中于肿瘤区时，采用12MeVβ线，在靶区包括后腹膜淋巴结时，采用18～20MeV|3线。每次剂量10～33Gy不等，多数为15～20Gy左右。照射时要注意避开十二指肠、小肠、胃、肝脏。术中放疗的合并症是胃十二指肠溃疡、胃十二指肠及胆道出血，其它较少发生的是消化道坏死、穿孔、吻合口瘘、肝胰脓肿及十二指肠狭窄。

　　不能切除胰腺的术中放疗：Shibamoto治疗115例无法切除的胰腺癌患者，55例行外照射加术中放疗，44例单作外照射，16例单作术中放疗。结果非Ⅳ期患者综合放疗组中位生存期8.5个月.外照射组8个月，术中组6.5个月，历史对照组3.5个月。Ⅳ期患者中位生存期上述各组分别为8个月、4个月、3.5个月和2.5个月。非Ⅳ期联合治疗组的12个月和18个月生存率明显优于单纯外照射组。所有综合放疗组的预后明显优于历史对照组，而单纯术中放疗组预后与对照组相比无显著区别。故主张无法切除胰腺肿瘤者无论患者有无远处转移，均应行术中和术前、后综合放疗。

　　胰腺肿瘤扩大切除后的术中放疗：Hiraoka等对扩大手术切除胰腺肿瘤者35例行术中照射，采用9～12MeV β线，每次30Gy，射野包括门静脉、腹腔动脉、肠系膜上动脉根部、胰腺断端。其结果与仅行单纯手术切除者11例进行比较，存活率有明显提高。35例总5年存活率为16.8%，切缘无瘤者达到22.3%，11例单纯切除者5年存活率为0%。

　　伴有肝转移和(或)腹膜转移的胰腺癌的术中放疗：Nakao对53例胰腺癌伴有肝转移和(或)伴有腹膜转移者进行对比，其中25例行术中放疗，另29例未行术中放疗，发现仅伴有腹膜转移的胰腺癌患者行术中放疗后有存活期的延长，而伴有肝转移者存活率仍无提高。

　　CT评价术中放疗效果和失败原因的意义：Kanamori等认为术中放疗后2个月内以CT评价疗效时间太短，肿物与疗前相比少有明显缩小，而疗后3～4个月CT扫描可见明显差别，同时还发现术中放疗的主要失败原因为局部复发、肝转移和腹腔播散。

　　术中放疗有被立体定向适形、调强放疗所取代之可能：术中放疗从技术上讲比较复杂，要一整套外科、麻醉科和放射治疗科人员的配合，患者要接受一次剖腹手术，国内开展这一治疗的单位并不多。现代的三维立体定向适形、调强放疗基本上可以达到术中放疗的要求。且在放射生物学原则上更合理，预计应收到更好效果。待今后继续观察。

　　立体定向放疗的要点

　　胰腺癌立体定向放疗虽远期疗效尚待总结，但与常规放疗相比其优点是：减轻症状快，效果明显，消化道反应小，易为患者接受。这主要是采取了下列各项措施：

　　采取精确定位、三维计划和精确摆位的技术：胰腺肿物和受累淋巴结均在后腹膜，比较固定，采取上述技术，可以把高剂量区精确限制在上述临床可见的病变上，使之得到常规放疗难以达到的高剂量照射，只要肿瘤不过大，就可以毫无困难地使计划靶体积(PTV)参考点以内区域生物等效剂量达到70～80Gy，而邻近胰头的十二指肠受照生物等效剂量可控制在40Gy左右，其它重要器官也可在安全剂量之内。此外，此技术可使PTV一般在100～300cm3之内，PTV400Cm3以上者仅为少数，故患者全身症状和消化道反应很轻，但常规远距离照射最小PTV也在400～500Cm3以上，1000cm3或更高者也不在少数，故放疗反应很重，难以坚持完成治疗计划，疗效也较差。

　　采取适形、调强技术：由于胰腺肿物形状各异，且多伴有后腹膜淋巴结肿大，故靶区形状常不规则，只有采取适形技术，必要时采取调强技术才能使高剂量区形状与P-rv形状更接近，这是常规放疗难以做到的。

　　每次较小剂量、多分次照射保证肿瘤区域达到足够的生物等效剂量(BED)：在立体定向治疗早期，单次剂量偏大，常有不良反应，有报道本病单次剂量达12Gy，肝脏受量偏大，曾出现发热、呕吐、黄疸、肝功异常等放射性肝炎表现，也有单次剂量11Gy，出现十二指肠水肿、梗阻、后期出血等症状。近期多家报道根据肿瘤大小，患者一般情况，单次剂量多为3～6Gy.但按L-Q公式计算，增加分次使靶区BED达到70Gy以上，这种方法患者多可耐受，没有严重反应。一般主张总治疗时间不超过4周，以防止出现后期肿瘤细胞加速再增殖，影响疗效。

　　提高肿瘤与正常组织影像对比技术，准确勾画靶区：应采取双重对比技术，在CT扫描定位前令患者服下足够的泛影葡胺稀释液，以画出胃、肠轮廓，但也有人主张饮白水，认为白水与血管造影剂对比更强。静脉内注射造影剂应在扫描有关部位前50s开始，以保证腹腔内动静脉均充分显影。这样肿瘤病变在血管和肠管双重影像的基础上，可非常清晰地显现，勾画靶区十分明确，保证了治疗的精确性。

　　及早消除梗阻性黄疸，加强支持治疗，可明显提高疗效。

　　2.2.9.其他治疗方法

　　研究发现RAS基因编码的RAS蛋白翻译后需要一个15碳法呢酰基以附着细胞膜。法呢酰基转移酶抑制剂可以阻断法呢酰基的结合从而阻止RAS蛋白附着细胞膜。目前，许多法呢酰基转移酶抑制剂已获准开发研制，并进入临床Ⅰ期实验，胰腺癌将是首要的治疗对象。试验表明：一种新的视黄醛，可抑制胰腺癌细胞株的增殖活性，并几乎没有毒副作用。利用肿瘤内注射无水乙醇，区域动脉化疗加栓塞，胰腺癌缺血治疗等均有报道，但由于临床病例少，尚需进一步的研究和评价。胰腺癌由于自身的生物学特性，其手术效果不佳，对放疗、化疗不敏感，耐药性强，目前尚缺乏有效的治疗手段。以手术为主的综合治疗依然是提高疗效的主要手段。但随着生物医学工程的迅猛发展和对胰腺癌研究的不断深入，新的、更有效的药物和治疗手段将在不久的将来问世。

　　2.2.10.治疗策略

　　敏锐捕捉早期胰腺癌的有关信号，合理选用有关检查，发挥每一种技术的优势，取长补短，制订具体的检查顺序，争取早期诊断。

　　胰腺癌的早期诊断与手术疗效密切相关。由于胰腺的位置深在，早期缺乏特异症状，一旦出现明显症状，诸如胰头癌的梗阻性黄疸、胰体尾癌的腰背部疼痛等，肿瘤多已浸润至胰腺实质甚至胰腺表面的被膜外，这时肿瘤多>2cm，半数巳伴淋巴结转移。因此，以现有的医疗水平和技术条件，早期诊断胰腺癌非常困难。

　　目前诊断胰腺癌上要依靠影像学检查，但各种影像学技术对显示

　　早期胰腺癌病人可无显临床表现，当体检时发现CAl9-9持续升高时应怀疑胰腺癌的可能，此时应进行cT等相关检查，并追踪观察。部分病人在早、中期可出现不明原因的腰背部隐痛，因此在诊断思路上也应考虑到胰腺疾病的可能。_开展普查工作极为重要.这是一个及时发现早期病例的途径。凡遇有40岁以上伴上腹饱胀不适、糖尿病、慢性胰腺炎和胆道反复感染等病人，可列为普查的高危人群。首先选用腹外B超扫描，并辅以胰腺癌标记物检查，如CAl9-9、CAS0、CAl25、Dupan2、碱性胎儿蛋白(BFP)、组织多肽抗原(TPA)以及Sialyl Lewis I抗原等。K-ras基因测定对胰腺癌的诊断有一定的价值。根据简便和可行的原则，可选用CAl9-9作为筛选标志物+如联合CASO、CAl25或CA242应用的检出阳性率可由48%上升至90%。如超声扫描和血清CAl9-9测定有疑问时，应行动态增强薄层CT或螺旋CT。必要时经外科与放射科会诊，行MRI、MRA、MRCP_RCP、ERCP、胰管刷细胞涂片和胰液K-ras测定，甚至剖腹探盎，或在EUS引导下行细针穿刺作细胞学或活检病理学检查，以便从高危人群中检出比较早期的胰腺癌病例。

　　对已经确诊的病人，在手术前应对肿块能否切除进行综合评估。

　　体尾部的胰管腺癌，由于诊断时通常已侵犯周围重要组织结构或已有远处转移，实际上大多数是不能根治切除的。所以，对于胰体尾部癌，现多数学者主张术前经皮穿刺括检，如果证实为胰管腺癌，则应积极考虑非手术治疗。对于胰头癌一般不建议常规经皮穿刺活检，但应对肿块能否切除进行综合评估。

　　已有多种技术在评价胰腺癌手术可行性方面取得不同程度的成功。螺旋CT用于胰腺癌的诊断和术前分期，准确性高，在评价血管受累方面甚至优于血管造影，电子束CT(EBCT)能清晰显示肿瘤边界与周围血管之间的关系，可明显提高判断肿瘤能否切除的准确性并通过三维成像重建方法，可获取三维立体和旋转360°的清晰图像，更能提高术前分期诊断的可靠性。薄层(3mm)动态cT检查与普通CT检查相比，可以更清晰地对正常胰腺实质与相对低密度的肿块作出比较。术中超声扫描(ous)定位胰腺内小肿瘤较为准确，且可指导细针穿刺行细胞学涂片或活检病理学检查。其他一些影像学检查如内镜超声(EUS)、核磁共振成像(MRI)、逆行性胰胆管造影(ERCP)等对胰腺癌术前评估也有较好帮助。

　　以手术治疗为主，联用多种措施的综合治疗;同时积极探索新的治疗方法。

　　目前对胰腺癌治疗的共识为综合治疗，首选治疗方法仍是手术切除，但切除后仍需其他辅助治疗方法才能提高远期疗效。对占病例多数的不能切除的胰腺癌，联用多种措施的综合治疗更为重要。多种方法的组合治疗才是真正意义上的综合治疗，包括手术化疗、放疗、免疫治疗等治疗性措施，还包括消除症状的治疗，如减轻各种原因引起的恶心、呕吐、疼痛等。还有一个不可忽视的辅助治疗措施是营养支持。

　　对于不能切除的肿瘤除了进行姑息性手术外。临床上还可酌情选用介入治疗、超声聚集治疗、125I同位素内放射治疗、近距放疗等治疗方法。虽然这些治疗不能同根治性手术相提并论，但对于确实不能切除或有肝转移的病人，合理应用这些治疗方法可达到缓解疼痛、解除梗阻等对症治疗目的，给病人带来了改善生活质量的希望。鉴于冷冻、射频、超声聚焦等治疗手段在胰腺癌治疗方面缺乏大样本前瞻性研究，且治疗费用高，因此，研究设计治疗方案时需遵循循证医学原则。对于能够治愈性切除的胰腺癌的判断更应认真，不能轻易使病人失去手术时机。胰腺癌诊治的艰难性决定我们的临床医生更应将个人的临床专业知识、临床经验与现有的最佳临床研究结果和病人的选择相结合，为病人制定最佳的综合治疗的医疗方寨，使病人真正受益。肿瘤治疗的失败原因主要是局部复发、病变进展和远处转移。

　　目前，不论哪一种单一治疗方法都有其局限性。手术切除是一种局部治疗;放疗虽可扩大到肿瘤周围的淋巴引流区，但也是一种局部治疗;化疗是一种全身治疗方法，对组织或器官内散在的癌细胞有一定的荣夏作用，但对胰腺肿瘤的局部作用很弱。多年来的单一治疗或2种方法联合治疗，对提高肿瘤的远期生存率的幅度不大。多种方法有机地结台起来，发挥各自方法的优势，已成为目前治疗肿瘤的唯一出路。应根据病灶所在具体的部位、程润深度与广度、远处转移情况以及病人的全身情况进行综合治疗，目的是结合多种疗法的优点、尽量减少治疗的副作用、提高病人的生话质量、延长病人的生存期。由于大部分胰腺癌病人在确诊后已经处于晚期，而现有的治疗手段还不够理想，因此，除了提高早期诊断率以外，寻求新的治疗手段也是医务人员努力的方向。目前，国内外有关胰腺癌的生物治疗研究主要集中在基因治疗、免疫治疗、肿瘤疫苗等方面，虽然与临床应用还有一段距离，但毕竟给胰腺癌的治疗带来了新的思路。