急性淋巴细胞白血病 （急性淋巴细胞白血病,急性白血病,白血病）

　　1.治疗概要：急性淋巴细胞白血病对于严重感染患者，在积极寻找病原学证据同时，应给予经验性广谱抗生素治疗。对于贫血严重患者，还应补充红细胞。在强化治疗的间歇期应进行维持治疗。巩固强化治疗在ALL治疗中对于防止复发。挽救化疗通常采用一线治疗最有效的化疗方案组合。一些生物制剂在ALL治疗中亦发挥重要作用。

　　2.治疗：

　　2.1.支持治疗

　　ALL患者发病时，往往伴有感染，贫血，出血和高尿酸血症等并发症，在化疗之前和化疗同时，应采取积极有效的预防和治疗措施，才能保证化疗顺利进行。

　　感染是多数急性白血病包括ALL在内，诱导化疗前后最常见的并发症。由于患者发病时，伴有粒细胞缺乏，加之患者本身免疫功能低下及化疗后黏膜屏障损伤，易发生各种严重的感染。其中感染最常见的部位是呼吸道，皮肤黏膜及软组织感染也容易出现。而且感染不容易局限，病情进展快，易出现早期死亡。为此应对初治白血病患者采取预防感染措施，包括口腔黏膜、肛门等的消毒护理，口服肠道抗菌药物，必要时采取隔离措施。对于严重感染患者，在积极寻找病原学证据同时，应给予经验性广谱抗生素治疗，以免贻误治疗时机。同时还应注意真菌感染的预防和治疗。

　　对出血患者，应注意关注血小板计数以及凝血象改变。及时补充血小板和凝血因子。对于化疗时使用门冬酰胺酶的患者，容易出现低纤维蛋白血症，应注意补充。

　　高尿酸血症及高尿酸性肾病预防，应在化疗前开始给予患者别嘌呤醇(300—600mg/d)口服，同时注意碱化、水化尿液。

　　对于高白细胞计数的ALL患者(白细胞大于100×10^9/L)，化疗后白血病细胞大量破坏，易发生白细胞溶解综合征等并发症，故可在化疗前进行白细胞去除，常采用血细胞分离机进行白细胞单采术，降低患者外周血白细胞数，随即加用常规化疗，以免白细胞单采术后，导致白细胞急剧上升引起肺栓塞和脑梗死。

　　对于贫血严重患者，还应补充红细胞，提高患者Hb水平，通常Hb维持在70g/L以上，改善机体缺氧状态，提高对化疗耐受性。

　　2.2.化学治疗：在上个世纪80年代初期，成人ALL化疗长期生存率小于10%。而儿童ALL采用大剂量联合化疗方案，长期生存率可达80%以上。源于儿童ALL成功治疗的经验，目前成人ALL的化疗不但主张采用多种药联合化疗，而且加大了化疗剂量，使得成人ALL初治完全缓解率(CR)可达80%—90%，化疗长期生存率提高到30%～40%。ALL化疗分几个阶段：首先是诱导缓解治疗，同时开始中枢神经系统白血病等髓外白血病浸润的预防治疗;达到完全缓解后则进行巩固和强化治疗;在强化治疗的间歇期应进行维持治疗，总的化疗时间2-3年。

　　2.2.1.诱导缓解

　　目前成人ALL诱导化疗标准方案包括：皮质激素(泼尼松)，长春新碱(VCR)，蒽环类药物，或再加用左旋门冬酰胺酶(L-ASP)，使得CR达到70%-85%，而单药化疗CR仅有25%～50%。

　　目前最常用ALL诱导方案为DVLP方案：柔红霉素(DNR)30-40mg/m^2iv，1～2天，15-17天;VCR1.5mg/m^2iV，1，8，15，22天;泼尼松40--60 mg/m^2po,1-14天，从15天开始逐渐减量至28天停药;L-AS P6000U/m^2iv，ripd，19-28天。此方案4周为一疗程，目前资料显示该方案1～2疗程达CR为66%～94%。

　　源自儿童ALL治疗结果，泼尼松现已被地塞米松所替代，因为后者具有更强的抗白血病作用和在中枢神经系统更高的药物浓度。然而长疗程大剂量地塞米松所带来的后果包括血管性骨坏死和感染并发症增加。GMALL的多中心研究显示，采用地塞米松l0mg/m^2，第1-16天给药与第1-5，11-14天给药相比，治疗早期并发症分别为16%和5%;而CR分别为76%和82%。因而后一种给药方式更多被采用。

　　蒽环类药物的剂量和应用时间的研究目前还没有最终结论。目前最常应用的蒽环类药物为柔红霉素(DNR)和多柔比星(阿霉素)。一项随机研究比较DNR(30mg/m^2)每周用药与去甲氧柔红霉素(IDA)(9mg/m^2)每周给药用于诱导化疗，DFS分别为36%和30%。许多研究中心采用大剂量DNR(45,-,80mg/m^2)，连续2-3天给药，代替每周给药方式，其结果在GIMEMA多中心最新研究显示，CR为80%，OS为33%，而该研究协作组早期报告的较小规模的研究结果CR高达93%，OS为55%，由于其显著增加了血液学毒性，可导致治疗相关死亡率增加。因此在应用时应注意加强支持治疗，包括应用细胞生长因子粒细胞集落刺激因子(G-CSF)。

　　左旋门冬酰胺酶(L-aSp)在诱导化疗阶段应用，不增加血液学毒性，但增加肝脏毒性及凝血功能障碍，应注意监测凝血象，补充凝血因子，主要是纤维蛋白原。

　　在上述联合用药方案的基础上，再加用环磷酰胺(CTX)，阿糖胞苷(Ara-C)和其他药物，虽然可能有助于增加疗效，但均未得到随机研究证实。

　　总之，增加诱导化疗剂量，一方面提高了缓解率，延长缓解时间。另一方面也加重骨髓抑制，致使治疗相关的早期死亡率可达11%，其中主要死亡原因为血象减低时间延长所导致的后果，例如粒细胞缺乏所致感染包括真菌性肺炎等。因此，即使加大剂量取得了更高CR，但总体生存率确无显著增加。进一步改善成人ALL预后的策略包括：增加具有非血液学毒性药物的剂量，如长春新碱、皮质激素及门冬酰胺酶等;积极评价耐药情况，适时调整治疗方案。

　　2.2.2.巩固和强化治疗

　　巩固强化治疗在ALL治疗中对于防止复发，延长缓解期是必不可少的。其原则是采用多药联合，交替续贯，加大剂量和中枢神经系统白血病防治。治疗方案通常采用原诱导缓解的治疗方案的改良方案与非诱导化疗方案，以及大剂量化疗交替循环进行，高危患者争取在CRI进行造血干细胞移植。

　　1989年在贵阳举行的全国白血病研讨会推荐的巩固强化方案为：诱导缓解后2周开始6个疗程的强化治疗，每个疗程间隔2～3周。第l，4个疗程同诱导方案或改良诱导方案;第2，5个疗程采用EA或其他非诱导方案如VM26+Ara-C;第3，6个疗程采用大剂量化疗如HD-MTX。

　　尽管各个研究中心采用的巩固化疗方案，疗程及时间不同。但目前公认在强化阶段采用大剂量MTX是十分有益的。由于受其严重的黏膜炎等副作用影响，成人HD-MTX剂量一般限制在1.5～2 g/m^2，持续24小时静脉、滴注。在儿童B细胞肿瘤的治疗中采用HD-MTX 5g/m^2，持续4小时静脉滴注与持续24小时静脉滴注比较，一方面减少了毒副作用，但另一方面对于高危患者疗效减低。许多临床研究证实在巩固强化阶段应用改良的诱导化疗可改善预后。儿童ALL治疗经验证明，在强化阶段再次使用L-ASP的重要性，而且其副作用要低于诱导阶段。关于大剂量阿糖胞苷(HD-Ara—C)及大剂量蒽环类药物在强化阶段的意义，目前还没有定论。

　　2.2.3.维持治疗：维持治疗对于ALL治疗也是不可缺少的。研究表明很多试图省略维持治疗的尝试，结果使得LFS降低到18%～28%。因此认为维持治疗仍然是ALL治疗的标准之一。目前维持治疗方案包括每日口服6-巯基嘌呤(6-MP)75mg/m^2;每周给予一次的MTX20mg/m^2口服或静脉注射;每月给予一次长春新碱和泼尼松。许多学者认为维持治疗至少持续2年，而维持治疗时间超过3年，并无显著优势。在维持治疗中使用更大剂量的6-MP，并不能增加疗效，随机研究显示强化的维持治疗与传统的维持方案比较，亦无优势。因此推荐维持治疗的强度掌握在使白细胞低到3000/μl以下,有助于抑制残留病变。关于维持治疗的意义在ALL各亚型是不同的。目前T-ALL是否需要维持治疗还存在争议。成熟B-ALL不需要维持治疗，因为此亚型ALL短期强化治疗反应好，缓解超过1年的病例，很少有复发。

　　2.2.4.中枢神经系统(CNS)及其他髓外白血病的防治

　　在ALL诊断时中枢神经系统侵犯<1 0%，但如果不予CNS预防，70%患者会在疾病过程中发生CNS的病变。CNS白血病(CNSL)发生的危险因素有：发病时高。WBC，高LDH水平;成熟B-ALL，T-ALL;创伤性腰穿等。对于中枢神经系统白血病(CNSL)的防治，虽然国际上许多研究中心的ALL化疗方案是在化疗开始前或同时，进行腰穿检查，并行鞘内化疗。但为了避免发病时体内大量白血病细胞通过腰穿带入脑脊液的危险，大多数学者主张在患者达到完全缓解后尽早开始，其主要方法有：

　　鞘内化疗，常用药物为MTX每次8-12mg/m^2联合地塞米松(5mg/次)。对于确诊存在脑膜白血病的患者，鞘注应每周1～2次，连用4-6次，以后也应在化疗间歇期定期进行腰穿和鞘注化疗。而对于预防CNSL患者，可在每个疗程前进行鞘注化疗，共4～6次。此外，也可联合Ara-C(30～50mg/m^2)进行三联鞘注;还有采用三尖杉酯碱或高三尖杉酯碱进行鞘内注射的，但例数较少，还无法证实其疗效。

　　放疗，可行全颅+全脊髓放疗，范围应包括全颅(下界达颅底骨线下0.5～1.0cm)和脊髓(上界与全颅照射野相连，下界达第二骶椎下缘)。

　　全身大剂量化疗，目前认为HD-MTX，HD-Ara-C可进入血脑屏障，有预防和治疗CNSL作用，但还不能替代鞘内注射。但采用鞘注化疗联合全身大剂量化疗，CNSL发病率低于5%。

　　全颅照射+鞘内注射，即用鞘注化疗药物代替全脊髓照射。目前关于头颅照射(XRT)尚有争议。它可产生严重的神经系统不良反应，包括惊厥，智力障碍，儿童生长停滞及痴呆等。最近研究显示，联合鞘注和大剂量全身化疗，省略头颅XRT，可有效预防CNSL，即使对于伴发CNSL高危因素的患者，也能有效预防。然而对于化疗耐药的CNSL，或脑神经和神经根受累及的病例，还需要借助放疗包括头颅XRT。

　　对于睾丸白血病的防治也采用局部放疗联合全身大剂量化疗。而卵巢白血病的防治除上述方法外，还可考虑手术摘除卵巢。

　　2.2.5.造血干细胞移植(HCT)

　　成人ALL-CR1接受同胞相合的异基因造血干细胞移植(Allo-HCT)长期生存率为50%(30%～70%)。由于AIlo-HCT后移植物抗白血病的作用对于ALL的效果要低于AML、CML，因此ALL移植后，除移植相关并发症外，还面临复发的高度危险。

　　尽管采用目前大多数前瞻性研究设计强调，成人ALL应在CR1接受造血干细胞移植，但还没有形成标准化的治疗程序和方案。几个大宗病例报告，研究ALL-CRI患者，比较化疗、自体移植和异基因移植，结果：异基因移植长期无白血病生存率(LFS)50~～60%，而化疗和自体移植相比，长期生存率20%～30%，无显著差异。目前已开展的循证医学研究得出的结论：对于高危ALL，建议在CRI接受异基因造血干细胞移植，包括非血缘移植和亲缘间配型不合的移植;对于标危ALL不推荐在CR1行异基因造血干细胞移植;ALL-CR2患者，造血干细胞移植疗效优于化疗。但对于成人标危ALL，有前瞻性研究显示，选择CR1移植，可改善预后。对于儿童，标危ALL，建议选择>CR2接受异基因移植;而儿童ALL，10岁，并具有其他上述ALL高危因素的儿童ALL，应采取成人高危ALL治疗策略。

　　关于同胞相合与非血缘HLA相合的移植治疗ALL疗效的比较，近期来自IBMTR的资料显示，OS分别为48%和42%。同样在GMALL，06/99方案研究结果，同胞相合移植与非血缘移植比较，OS分别为53%与44%。一些大宗病例前瞻性研究也得到同样的结论，但比较两种移植发现，同胞相合的移植具有较高的复发率，而非血缘移植具有相对较高的移植相关死亡率，而总体生存率无显著差异。因此目前认为亲缘间相合的移植与非血缘移植相比，疗效具有可比性。

　　来自EBMT具有循证医学研究价值的资料比较异基因BMT和PBSCT治疗ALL-CR1，LFS分别为59%，46%，无显著差异，而多因素分析显示，只有移植前疾病状态是影响患者长期生存率显著相关因素，即LFS:CR1>CR2>进展期患者。比较以TBI为主的预处理方案和以Bu为主的预处理方案，5年生存率分别为30%，17%(P=0.04)。虽然也有许多研究显示TBI和非TBI的预处理方案对ALL患者长期生存率无显著差异，但目前多数移植单位采用以TBI为主的预处理方案，作为ALL常规预处理方案。

　　2.2.6.难治与复发成人ALL的治疗

　　复发标准有下列之一者，可诊断为复发：

　　骨髓原始细胞(I+Ⅱ型)或原始单核细胞+幼单或原始淋巴细胞+幼稚淋巴细胞>5%，但<20%，经正规抗白血病治疗一疗程仍未达CR;

　　骨髓中上述细胞≥20%;

　　发现髓外白血病细胞浸润(称髓外复发)。

　　难治性白血病概念：

　　经标准方案正规化疗两个疗程未达缓解的初治患者;

　　CR1后6个月内复发患者(称早期复发);

　　CR1后6个月以后复发，且经标准化疗未达缓解者(称为晚期复发);

　　复发两次或两次以上者。

　　2.3.挽救治疗

　　挽救化疗通常采用一线治疗最有效的化疗方案组合，包括长春新碱，蒽环类药物和泼尼松等，如VAD方案，加L-ASP，HD-MTX;也可选用HD-Ara-C;或选用其他诱.导和巩固治疗阶段未使用过的新药如威猛26(VM26)，AMSA，IDA，阿克拉霉素，氟达拉滨等。复发难治性ALL化疗后再次CR率仅为10%～50%，而长期生存率很低。应用VAD治疗64例复发耐药的ALL，CR为39%，中位CR持续时间为7个月，中位生存时间为6个月，2年总体生存率(OS)为8%。Koller比较Hyper-CAVD和以HD-Ara-C为基础的治疗方案(MTN，HD-Ara-C和GM-CSF)的疗效，结果两种方案的CR率相似，而Hyper-CAVD组长期生存率较好。L-asp与MTX，蒽环类药物，长春新碱和泼尼松联用，治疗有效率33%～79%，中位无病生存期(DFS)仅3～6个月。以HD-Ara-C为基础的化疗方案，再次缓解率为17%～70%。

　　对于复发难治性ALL，即使采用异基因造血干细胞移植，长期存活率很低，约20%。在GIMEMA，ALL挽救的Ⅱ期临床研究中135例原发耐药或复发的ALL病例接受挽救化疗，结果75例(55%)获得CR2，其中55例接受SCT治疗，包括19例采用。HLA相合的同胞移植，16例采用非血缘移植，7例采用亲缘间单倍体移植，2例接受脐带血移植，6例为自体移植。中位DFS和OS均较短，分别为5个月和6.4个月。经过中位数为40个月的随访，13例(23.6%)患者存活，l0例为无病存活(其中9例接受过移植)。

　　其他一些新药正处于临床研究阶段，单克隆抗体能直接对抗肿瘤细胞表面抗原，其疗效处于研究阶段。其中CD20抗原在1/3的前体B细胞ALL中，尤其是老年病例中(40%～50%)表达，在80%～90%的成熟B细胞ALL中表达，为应用抗CD20单抗(rituximab利妥昔)治疗前提B-ALL，成熟B-ALL和Burkitt淋巴瘤提供了理论依据。抗CD52单抗(alemtuzumab)治疗5例ALL，其中3例有效。有报道应用抗CD52单抗作为自体移植前体内净化治疗有效，但由于病例数少，还难以评价其对长期生存率影响。一些新的核苷类药物如Clofarabine，Nelarabine(compound506U)，对于难治复发ALL有效。含脂质体的化疗药物如脂质体长春新碱，脂质体阿霉素，脂质体Ara-C可提高ALL化疗效果。

　　此外，一些生物制剂在ALL治疗中亦发挥重要作用，如白介素-2(IL-2)能通过增强机体T细胞免疫功能，起到抗白血病作用，因此用于B-ALL化疗和HCT后，但其疗效还未经过前瞻性研究证实。干扰素α(IFN-α)联合化疗可能会延长Ph+ALL患者生存，也可作为B-ALL化疗或SCT后的维持治疗，有助于延长缓解时间。