慢性淋巴细胞白血病 （慢性淋巴细胞白血病,慢性白血病,白血病）

　　慢性淋巴细胞白血病的治疗概要：

　　慢性淋巴细胞白血病对于临床分期为Binet A期和Rai 0-I期或Ⅱ期的患者宜采取“观察+等待”的策略。初治CLL的治疗。治疗可采用化疗，常用嘌呤衍生物如氟达拉滨，可抑制腺苷脱氢酶。并发症要通过及时处理。

　　慢性淋巴细胞白血病的详细治疗：

　　　　慢性淋巴细胞白血病的治疗：

　　1.临床分期：CLL常用的临床分期包括Binet分期和Rai分期。

　　2.治疗指征：CLL是相对惰性的血液肿瘤，并非一经诊断立即治疗。

　　对于临床分期为Binet A期和Rai 0-I期或Ⅱ期的患者宜采取“观察+等待”的策略，暂不化疗。因这些患者疾病进展缓慢，生存期多在l0年以上，尚无临床试验证实早期化疗能够进一步改善生存，但要进行每3～6个月1次的疾病监测，包括体格检查、血常规及白细胞分类、血液生化、血清免疫球蛋白、腹部B超、胸部x线(初诊时有异常者)等。NCIWG(National Cancer Institute Working Group)推荐化疗指征如下：

　　2.1.症状：体重6个月内下降10%，发热38℃以上超过2周，盗汗，极度乏力。

　　2.2.进行性骨髓衰竭，如血红蛋白和(或)血小板持续下降。

　　2.3.自身免疫性溶血或血小板减少，并对糖皮质激素反应差。

　　2.4.脾超过左肋下6cm或进行性肿大。

　　2.5.淋巴结或淋巴结群直径大于l0cm。

　　2.6.淋巴细胞增多：2个月内超过50%，或预期倍增时间小于6个月。

　　目前暂无前瞻性数据支持具有不良预后指征的患者可获益于早期化疗，临床试验正在进行中。

　　对于Binet B、C期和RaiⅢ～Ⅳ期的患者，因其疾病进展迅速，故建议立即化疗以期延长生存。

　　3.初治CLL的治疗：

　　3.1.烷化剂

　　苯丁酸氮芥(chlorambucil)是嘌呤类药物问世前初治CLL的首选治疗。国内采用剂量多为4～l0mg/d，根据血象调整。国外采用低剂量或中/高剂量：前者为40mg/m^2，每月1次，或0.4～0.8mg/kg，每2周1次;后者为10～12 mg/m^2，每月6～7天，或30mg/m2，每月2天，持续至少6个月。血液学部分缓解率(PR)为30%～70%，完全缓解率(CR)不足5%。高剂量与高疗效和长生存相关，但血液学毒性明显。CVP或CHOP方案缓解率略高，但未能改善总生存期(OS)。无资料证实苯丁酸氮芥与糖皮质激素联合有益于提高缓解率并确保安全性。

　　3.2.嘌呤类似物单药或联合化疗

　　近年，氟达拉滨被公认为初治CLL的一线药物。它通过抑制DNA多聚酶和RNA还原酶而促进细胞凋亡。单药剂量为25mg/(m^2·d)，连续5天静滴，每月1次共6次。血液学总有效率(OR)为60%～86%，其中CR率约30%，显著高于苯丁酸氮芥、CVP或CHOP方案，无疾病进展生存期(PFS)明显延长，但OS无显著差异。351例初治CLL研究(氟达拉滨组170例，苯丁酸氮芥组180例)显示，氟达拉滨与苯丁酸氮芥相比，OR率(CR+PR)、中位缓解期和PFS分别为63%(20%+43%)：37%(4%+33%)、25个月:14个月和20个月：14个月，P值均<0.001，OS为66个月：56个月(无统计学差异)。另一938例均为Binet B期(651例)或C期(287例)患者随机接受氟达拉滨或含有蒽环类的方案(CAP或CHOP方案)作为一线治疗，CAP、CHOP、氟达拉滨三组的OR率分别为58.2%：71.5%：71.1%，P<0.0001，CR率分别为15.2%：29.6%：40.1%，P=0.003，OS分别为67个月：70个月：69个月(无统计学差异)。氟达拉滨与环磷酰胺联合，即FC方案：氟达拉滨25mg/(m^2·d)，连续3天，环磷酰胺250-300mg/(m^2·d)，连续3天，每月1次共5-6次，OR率大于80%，CR率和PFS进一步改善。德国CLL研究组治疗65岁以下Binet A/B期有症状者或C期无症状者，氟达拉滨和FC组OR率为84.1%：95.3%，CR率为8.6%：20.3%，P值均<0.01，PFS为21个月：46.7个月，P=0.0033，但OS无差异。与苯丁酸氮芥等烷化剂相比，以氟达拉滨为主的化疗提高了患者的生活质量，但未能延长OS。毒副作用包括骨髓抑制，感染和自身免疫性溶血性贫血。其他嘌呤类药物还有克拉屈滨(cladribine，2-CdA)，疗效与氟达拉滨相似。

　　3.3.免疫治疗和化疗联合免疫治疗

　　抗CD20单抗(rituximab，利妥昔单抗)，剂量375-500mg/m^2，每月1次共6次。单药OR率为20%-40%，与氟达拉滨或FC方案联合(FR方案或FCR方案)疗效显著提高，OR率大于90%，CR率为30%--70%。有报道显示，FR方案的PFS和OS均高于氟达拉滨单药，2年PFS和OS分别为67%：45%和9 3%：81%。另外，FCR方案的分子学缓解率高达68%。近来，抗CD20单抗联合苯丁酸氮芥、环磷酰胺或CVP方案也被列入CLL的一线选择，抗CD52单抗(alemtuzumab)被推荐为具有17p-突变异常的首选治疗。干扰素α单药或联合化疗对CLL的疗效有限。

　　3.3.1.烷化剂耐药者宜选择氟达拉滨或FC方案，OR率为20%～40%。

　　3.3.2.氟达拉滨耐药者宜选择FCR方案或其他嘌呤类药物(如Pentostatin)，也可联合环磷酰胺或抗CD52单抗，OR率为30%-70%。有报道显示，抗CD52单抗可诱导氟达拉滨耐药患者获得38%的分子学缓解，但免疫抑制所致的机会性感染发生率高。

　　3.3.3.造血干细胞移植(hematopoietic cell transplantation，HSCT)异基因HSCT(Allo-HSCT)是唯一能够根治CLL的手段。化疗耐药者3～6年无病生存率约65%～94%。有报道显示，高剂量化疗联合自体HSCT(Auto-HSCT)作为二线治疗的5年OS率为77%，远高于传统化疗(44%)，尽管可获得分子学缓解，但易复发。

　　3.4.进展阶段治疗：

　　进展阶段一般指有临床症状的Binet分期的A期、B期患者及C期患者，有临床症状的Rai分期的Ⅱ期患者及Ⅲ、Ⅳ期患者。临床症状包括B症状，血细胞减少(不包括自身免疫性溶血性贫血)引起的表现和淋巴结、肝、脾大。

　　治疗可采用化疗，常用嘌呤衍生物如氟达拉滨，可抑制腺苷脱氢酶。完全缓解率为50%-90%。剂量为25～30 mg/(m2·d)，连用5日，每隔4周重复一次;也可用苯丁酸氮芥，剂量6—10 mg/d，口服，1～2周后减量至2～6 mg/d。一般用药2～3周后开始显效，2—4个月时疗效较明显。维持半年可停药，复发后再用药，有效率为50%，完全缓解率为15%-25%。注意每周检查血常规，调整药物剂量，以防骨髓过分抑制。对C期患者，苯丁酸氮芥合并泼尼松(10～20 mg/d)疗效较单用苯丁酸氯芥为好。

　　年龄≤65岁、各脏器功能良好或年轻的患者常将氟达拉滨作为一线用药，因其较苯丁酸氮芥相比，有更高的完全缓解率和无病生存率。联合环磷酰胺即FC方案：氟达拉滨25 mg/(m2·d)，连用3日;环磷酰胺250 mg/(m2·d)，连用3日，较单一用药的完全缓解率更高，但毒性也增大。

　　对于65岁以上老年人，因氟达拉滨具有骨髓和免疫双重抑制的副作用，继发感染致死亡率增高，故常选苯丁酸氮芥作为一线用药。

　　3.5.二线治疗：

　　初始治疗12个月后疾病复发或进展可能重复一线用药依然有效;如果12个月内疾病复发或进展，或者对一线治疗无反应，可考虑二线药物。

　　如一线应用苯丁酸氮芥，二线可选用氟达拉滨;单用氟达拉滨治疗的难治性慢淋，可联合环磷酰胺、米托蒽醌(FC或FCM方案);难治性慢淋还可应用阿仑单抗，其是一种免疫调节剂，主要用于干细胞和实性器官移植中抑制淋巴细胞CD52抗原，因能导致T细胞缺失，故可能增加侵袭性真菌感染发病的危险。能否行大剂量化疗后的自体或异基因移植目前尚无定论。

　　4.并发症及处理：

　　4.1.感染

　　是CLL最常见的并发症，占CLL相关死因的50%。感染与疾病晚期、患者高龄、以往化疗的次数和药物(糖皮质激素、氟达拉滨、抗CD20单抗、抗CD52单抗等)、疗效不佳、低丙种球蛋白血症(IgG水平减低)、持久而严重的中性粒细胞减少、CD4细胞减少和肾功能不全等多种因素相关。机会性感染常见于氟达拉滨和抗CD52单抗治疗后。感染源常为细菌(革兰阴性菌为主)、真菌(曲霉菌、隐球菌和肺孢子菌多见)和病毒(如带状疱疹病毒和巨细胞病毒)。丙种免疫球蛋白(0.4g/kg，每3周1次，静脉注射)可明显减少低丙种球蛋白血症患者的细菌感染。预防性应用抗病毒和抗真菌药物已作为氟达拉滨或抗CD52单抗标准治疗的一部分，并持续至化疗结束后1年。

　　4.2.贫血和血小板减少

　　CLL患者的贫血和血小板减少要特别注意与疾病进展相区别，原因包括自身免疫性溶血性贫血、纯红细胞再障、特发性血小板减少性紫癜、患者高龄、铁缺乏、胃肠道失血和营养不良等。自身免疫性溶血性贫血的发病率约10%，切勿误诊为RaiⅢ期或Ⅳ期而急于化疗，因为某些药物(如氟达拉滨)可能使溶血恶化。自身免疫性溶血性贫血分为温抗体型(典型者为lgG型)和冷抗体型(典型者为IgM型)，前者对糖皮质激素、环孢素A、抗CD20单抗或脾切除有效，后者中少数对上述治疗无效，需采用化疗。纯红细胞再障的发病率约1%，由T细胞或抗体介导引发，环孢素A是首选治疗。特发性血小板减少的发病率约5%，部分患者特发性血小板减少性紫癜与CLL疾病诱导的骨髓衰竭并存，难以区分。一线治疗包括糖皮质激素、其他免疫抑制剂、抗CD20单抗，和(或)脾切除，无效者可尝试化疗。其他原因所致的贫血和血小板减少宜采取对症治疗。

　　4.3.Richter's综合征

　　发病率约3%-10%，临床表现为淋巴结迅速增大，发热，盗汗，体重下降，乳酸脱氢酶迅速升高，生存期不足6～1 2个月。有报道显示，免疫治疗、放射免疫治疗和Allo-HSCT可挽救少数患者。

　　4.4.幼淋细胞白血病转化

　　发病率约10%，表现为巨脾，幼淋细胞比例显著增加(大于55%)，预后差。氟达拉滨、抗CD20单抗和抗CD52单抗治疗有效，HSCT仅可使少数患者获益。

　　5.预后指标：下列指标与CLL疾病进展和生存期显著相关：

　　5.1.临床分期

　　Binet C期和RaiⅢ期或Ⅳ期预后差。

　　5.2.淋巴细胞倍增时间

　　Nontserrat等报道，淋巴细胞倍增时间小于l2个月者生存期显著短于大于12个月者，中位OS为61个月：118个月，与Rai分期无关。

　　5.3.染色体异常

　　应用间期FISH法分析，按核型分组：17p-和11q-预后差;三体12和正常核型预后中等;仅有13q-预后好。研究显示，有17p-或11q-者更易出现脾大、纵隔淋巴结和腹腔淋巴结肿大、较广泛的外周浅表淋巴结肿大，并且有B症状者较多。

　　5.4.免疫球蛋白可变区重链(IgvH)基因突变状态

　　根据IgVH基因突变状态可将CLL分为两类，一类来自原态B淋巴细胞，不具有IgVH基因突变;另一类来自记忆B淋巴细胞，具有IgVH基因突变。用DNA测序法检测IgVH基因突变状态(>2%为有突变，≤2%为无突变)，无IgVH基因突变的患者预后较差。

　　5.5.CD38 应用流式细胞仪检测淋巴细胞表面高表达CD38(大于30%)与生存期缩短、疾病进展和氟达拉滨疗效不佳相关，并且常见于无IgVH基因突变者。检测CD38的表达曾被建议为IgVH基因突变状态的替代检查，但有30%～40%的不相符率。

　　5.6.胞浆Z链相关蛋白激酶-70(ZAP-70) 应用流式细胞仪检测淋巴细胞胞浆高表达ZAP-70(大于20%)预示着较快的疾病进展和死亡，见于大多数无IgVH基因突变者，但有20%-30%的不相符率。

　　5.7.Bcl-2高表达，血清β2微球蛋白升高，血清胸腺嘧啶核苷激酶活性升高均为预后较差的指标。

　　5.8.弥漫性大B细胞淋巴瘤转化(Richter's综合征) 生存期不足6-12个月。