非霍奇金淋巴瘤 （非霍奇金淋巴瘤,淋巴瘤）

　　非霍奇金淋巴瘤病因概要：

　　非霍奇金淋巴瘤的主要风险因素为辐射、长期接触烷化剂、多环芳烃类、芳香胺类、亚硝胺类等化合物等理化因素;先天性免疫缺陷、后天性免疫缺陷和药物治疗引起的免疫抑制;病毒是引起淋巴系统恶性肿瘤的主要原因，如EB病毒、肝炎病毒、HIV病毒、幽门螺杆菌等感染以及遗传因素。

　　非霍奇金淋巴瘤详细解析：

　　Burkitt淋巴瘤(非洲淋巴瘤)是非成淋巴细胞淋巴瘤，主要在非洲发现，乌干达和中非患癌症的儿童中有一半死于此病。此肿瘤有以下特点：(1)多发生于额面骨和下颌骨;(2)最初累及腹部淋巴结和内脏,(3)大规模浸润初级淋巴结。非洲以外地区的Burkitt淋巴瘤患者常以腹部肿物就诊，偶尔肿物位于鼻咽部。非霍奇金淋巴瘤较霍奇金病常见。美国2005年统计新增病例约54390例，其中男性29070例，女性27320例，死亡人数为19200例。统计表明：NHL占所有新确诊肿瘤疾病的第6位，并占大约4%的比例。它占男性肿瘤患者死亡的第6位，占女性肿瘤患者死亡的第7位。

　　在过去的几十年中，NHL的发病率呈持续上升的态势，平均每年的增幅为3%。流行病学研究揭示，NHL的主要风险因素为环境、饮食、免疫状态和感染。

　　(一)感染因素

　　1.EB

　　病毒是引起淋巴系统恶性肿瘤的主要原因。与EB病毒感染有关的NHL包括Burkitt淋巴瘤、淋巴瘤样肉芽肿病、NK/T细胞淋巴瘤、某些血管免疫母细胞淋巴瘤及肠道T细胞淋巴瘤等。在AIDS患者继发的淋巴瘤中和骨髓移植术后的患者并发的淋巴瘤中，也可检测到EB病毒存在，因此，EB病毒也可能是移植后淋巴瘤和AIDS相关淋巴瘤的病因。

　　人类T细胞淋巴瘤和白血病病毒(HTLV-1)是引起成人T细胞白血病/淋巴瘤的病因，于1980年分别被美国和日本学者分离得到。研究发现，该肿瘤有明显的家族集中趋势，且呈地区性流行。研究表明，绝大数HTLV-1感染的个体是无症状携带者，仅有1%-5%发展为淋巴瘤和白血病，如此低的发病率和相当长的潜伏期提示除上述原因外，还存在其他发病的因素。

　　2.HCV

　　研究发现，肝炎病毒C感染是引起淋巴系统增殖的病原体，可增加B细胞NHL发病率。美国Michael E. De Bakey退伍军人医疗中心和美国国立癌症研究所的研究者使用了退伍军人管理记录中的数据。退伍军人HCV感染率约为总人群的3倍。Thomas P Giordano博士及其同事在146000例HCV感染患者和572000名未感染对照受试者中查询了HCV。感染与白血病和其他类型淋巴瘤，包括华氏巨球蛋白血症之间的关系，平均随访期是2.3年。结果显示：HCV感染与非霍奇金淋巴瘤(调整后危害比=1.28)、华氏巨球蛋白血症(HR=2.76)、冷球蛋白血症(HR=3.98)和甲状腺炎(HR=1.13)的风险相关，4种疾病的P值<0.0038。

　　3.HIV

　　有免疫缺陷的人，不论是何种原因，如多种先天性遗传免疫缺陷症、先天性染色体破裂症、接受器官移植、类风湿关节炎、曾接受大量免疫抑制剂等患者，多数有增加恶性肿瘤的趋势，特别是淋巴瘤。Doll、List与Ziegler等陆续发表了年轻男同性恋者发生恶性肿瘤与Burkitt淋巴瘤极为相似的论文。接着在三藩市沿海地区、波士顿、纽约及华盛顿等都市，也相继有类似的报告发表，以致于美国CDC于1985年，发布诊断艾滋病的新规范，即患者如HIV-1血清呈阳性抗体反应，或伴有淋巴瘤，则不管患者是否患有机会性感染或卡波济肉瘤，都应被诊断为艾滋病。所以，艾滋病患者是淋巴瘤的高危人群。根据保守的统计，与非HIV感染的人群相比，HIV-1血清学阳性人群发生淋巴瘤的危险性高出60-165倍。而且，研究表明艾滋病所致的淋巴瘤多数属于高危险或极具侵犯性的B细胞淋巴瘤，常发生在淋巴结外，特别好发在中枢神经系统，预后较差。

　　4.幽门螺杆菌(HP)

　　1982年Marshall和Warren在微氧条件下从人体胃黏膜活检标本中培养出幽门螺杆菌(helicobatter pylori，HP)以来，国内外的大量实验与临床研究表明，HP感染与慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌、胃淋巴瘤发病有密切关系，尤其在胃黏膜相关淋巴组织(mucosa-associated lymphoid tissure，MALT)淋巴瘤患者中HP的感染率高达90%，远高于其他胃部疾病，因此近几年HP与胃MALT淋巴瘤的关系引起人们的极大关注。Wotherspoon等报道150例HP引起的相关性胃炎，其中125例显示有B淋巴细胞浸润，而引起淋巴组织增殖，具有MALT淋巴瘤特点;同时，检测110例胃MALT淋巴瘤患者，发现92%有HP感染。另外，能够说明HP感染是MALT淋巴瘤病因最有力的证据是用抗生素清除HP后能够引起淋巴瘤消退。

　　5.其他细菌

　　最近研究发现鹦鹉衣原体与眼附属器淋巴瘤相关，患者的肿瘤组织中和外周血单核细胞中有明显的鹦鹉衣原体感染的证据，经抗生素清除病原体后，肿瘤可以缓解。

　　(二)理化因素

　　广岛事件受照射剂量<1 0gy="">2.0Gy的人群中淋巴瘤的发病率增高，研究表明，此种情况可能与癌基因被激活、细胞突变、DNA损伤与错误性修复和染色体畸变有关;研究还发现，长期接触烷化剂、多环芳烃类、芳香胺类、亚硝胺类等化合物，发生淋巴瘤的相对危险度增高，某些化疗药物或放、化疗相结合的治疗，均导致淋巴瘤的发生率增高。

　　(三)免疫抑制

　　包括先天性免疫缺陷、后天性免疫缺陷和药物治疗引起的免疫抑制。研究证明，约有25%的先天性免疫缺陷的患者可发生肿瘤，其中50%为NHL。而后天性免疫缺陷引发NHL，如前所述的HCV、HIV、HP病原菌就是最好的证据。自身免疫性疾病与恶性肿瘤为当今医学界研究和关注的两大热点和难点，某些自身免疫疾患如Sjogren综合征和Hashimoto甲状腺炎等，大细胞型淋巴瘤的发生率可增加60倍之巨。又如某些免疫疾病如系统性红斑狼疮和类风湿关节炎等也易并发淋巴瘤。溃疡性结肠炎以及Crohn病患者发生本病的可能也有所增加。加拿大学者Bernatsky等总结了近期有关风湿免疾病患者伴发恶性肿瘤的研究数据发现，在类风湿关节炎(RA)、干燥综合征(SS)、系统性红斑狼疮(SLE)的患者中，恶性肿瘤(尤其淋巴瘤)的发生率升高。总之，自身免疾病患者恶性肿瘤的发生率较一般人群高，可能与疾病引起的免疫系统功能受损有关，同时也不排除长期应用免疫抑制剂的作用。药物与淋巴瘤发生的关系已初步得到证实，如：硫唑嘌吟、苯妥英钠、马利兰等，这可能与药物的免疫抑制作用有关。

　　(四)遗传因素

　　遗传因素与本病的病因关系也有报道，有时可见明显的家族聚集性，如兄弟姐妹可先后或同时患淋巴瘤。

　　(五)其他

　　流行病的研究证实，一些化学物质暴露与NHL风险密切相关，如有机溶剂、杀虫剂、除草剂、燃料、油、灰尘等;有的学者提出，一些生活方式增加NHL的风险，但是依据较少，如吸烟、染发剂等，上述因素与NHL是否相关结论尚不明确，需进一步证实。

　　病理分型：

　　儿童NHL，组织学特征与成人有很大的不同，成人以滤泡型占优势，而小儿90%以上为弥漫型。主要有以下三种病理类型。

　　1.原淋巴细胞型

　　原淋巴细胞淋巴瘤(LBL)占小儿NHL30%～50%。多发于年龄较大之男性儿童。多原发于横膈以上的淋巴组织，50%以上患儿有纵隔肿块，颈部和锁骨上淋巴结肿大常见，中枢神经系统(CNS)和骨髓浸润发生率高。在组织学、细胞形态学及免疫表型上，无法与急性淋巴细胞性白血病的原淋细胞相区别，仅根据骨髓受累的程度，若原始淋巴细胞数≥25%，诊断为急淋，而骨髓中浸润的原始淋巴细胞≤25%，诊断为淋巴瘤。细胞形态有曲折核及非曲折核之分，前者为T细胞来源，后者可由B或非B非T细胞来源。95%的LBL为T细胞表型(CD2+、CD4+、CD3’、CD84和CD7+)，属偏成熟的胸腺中、晚期阶段(T-ALL则多属早期胸腺细胞)。少数(<5%)为早期前B细胞表型(CD10+)。常见的染色体变化是t (11; 14)(Pl3;q11)，t(1;14)(P13; q11).t(7;9)(P31; q32),t(7;10)(P34;q13);断裂部位邻近14q11和7q32.分别为TCRaα-δ和TCRβ基因所在区带。

　　2.小无裂细胞性淋巴瘤

　　小无裂细胞淋巴瘤(small non-cleaved cell lymphoma，SNCL)

　　占35%，包括Burkitt淋巴瘤和非Burkitt淋巴瘤，组织学特征：细胞圆形、卵网形核、多核;胞质嗜碱含有脂肪，中间穿插散在充满细胞碎片的巨噬细胞，呈“星空状”。两者的区别在于前者的瘤细胞大小形态均一，后者则呈核多态性，骨髓受累者表现为ALL-L3(FAB分型)。非Burkitt淋巴瘤散发世界各地。Burkitt淋巴瘤可地方性流行和散发，我国亦有报道，可分二型，非洲型：面部骨骼受累占55%～76%(以颌骨，尤以上颌多见)，呈现牙齿松动、口腔内肿块及突眼，易累及神经系统;美洲型：30%～50%为腹腔肿瘤，腹水中易找到肿瘤细胞，易累及骨髓，可呈颌骨肿瘤，与EB病毒感染有关，约有95%Burkitts淋巴瘤患者能检测出EBV。儿童SNCL均起源于B细胞，具成熟B细胞特征( Sm Ig+)，CD19+、CD20+、CD22+和CD79+，伴有入或K轻链，TdT及CD10阴性，少数为前B细胞(Cy lg+)。常见t (8; 14)(P24;q32)、t(2;8)( P12;q24)和t (8; 22)(P24;ql1)。上述易位部位与IgH和IgL的基因定位区带或c-myc位点(8q24)相近，c-myc是对细胞增殖具有调控作用的癌基因，由于易位引起c-myc基因不适当表达，致细胞异常增殖。有研究报道，EBV感染促使B细胞多克隆性增生，在此基础上染色体易位的可能性增加，c-myc基因失调，就可能形成B细胞的单克隆增生，进而发生淋巴瘤。

　　3.弥漫性大细胞型

　　大细胞性或“组织细胞”样淋巴瘤(large cell lymphoma，LCL)占15%～20%。是一组异质性肿瘤，从细胞起源来看，为不均一的群体.少数LCL可能为组织细胞或组织巨噬细胞起源，但大部分起源于B淋巴细胞，属发育后期B细胞。几乎30%的大细胞性淋巴瘤具有间变型的特点，细胞大，形态畸形，胞质丰富，核不规则。间变型大细胞性淋巴瘤(anaplastic largecell lymphomas，ALCL)，包括小细胞亚型和霍奇金淋巴瘤样亚型，均表达Ki-I(CD30+)。Ki-IALCL多见于儿童，通常表达某些T细胞表面标记，偶见ALCL起源于B细胞或非T、非B细胞。通常表达某些T细胞表面标记，约25%的ALCL瘤细胞中含有EB病毒。常见t(2; 5) (P12;P35)。