肝硬化脾功能亢进 （肝硬化脾功能亢进,肝硬化,脾功能亢进）

　　1.治疗概要：肝硬化脾功能亢进行内科药物治疗或成分输血。无效者应考虑选择性脾动脉栓塞及脾切除术。内科治疗的疗效持续时间短。采取各种介入治疗方法使脾组织部分坏死。脾切除术加分流术或断流术是目前治疗肝硬化门脉高压伴脾功能亢进的主要治疗手段。其余的治疗手段只是针对脾亢的姑息性治疗。

　　2.治疗：

　　2.1.治疗原则：先行内科药物治疗或成分输血，无效者应考虑选择性脾动脉栓塞及脾切除术;巨脾者以选择脾切除为宜;合并食管静脉曲张出血者则根据门静脉压力、肝功能储备情况选择分流术或断流术。

　　2.2.治疗方法

　　2.2.1.内科治疗：肝硬化性脾亢的内科治疗主要针对表现为重度贫血、自发出血倾向的重度血细胞减少或手术前的准备性治疗。内科治疗的疗效持续时间短，且费用昂贵，因此在睥功能得到初步改善后应酌情进行手术治疗或介入治疗。

　　2.2.1.1.血小板成分输血迄今为止，血小板成分输血仍是治疗血小板减少的最有效手段，但存在血小板来源短缺、保存时间有限、维持疗效短、费用昂贵和易引起感染等缺点，而且长时间多次输血小板后15%~40%病人会出现血小板抵抗，5%~40%病人输血小板有发热等副反应。因此，血小板成分输血一般只作为重症脾充病人血小板严重下降时的过渡性治疗。

　　2.2.1.2.粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(CM-CSF，生白能) CM-CSF为非糖基类多肽，系基因工程技术产品，能刺激粒细胞及巨噬细胞的增殖、分化以及话化作用。一般先皮下注射3ug/kg，l/日，2~4天后才能观察到白细胞增高的最初效应，以后调整剂量，使白细胞计数维持在所期望的水平。常见的不良反应为发热：少见的反应为低血压、恶心、水肿、腹泻等;罕见的严重反应为变态反应、支气管痉挛、心力衰竭、脑血管疾病。

　　2.2.1.3.重组人粒细胞集落刺激因子(RG-CSF，惠尔血) RG-CSF系基因工程技术产品，能刺激刺中性粒细胞祖细胞分化、增殖，可促进成熟中性粒细胞从骨髓中释放，并增强中性粒细胞的功能。一般剂量为100ug/m2.加人5%的葡萄糖注射液中静滴，l/日，用药后若中性牲细胞增至5×10^9/L以上时应酌情减量或停药。本品不良反应少，偶见低热、皮疹、转氨酶增高、消化道不适、骨痛，一般停药后症状消失。

　　2.2.1.4.有前途的治疗方法

　　重组人白介素-11 重组人白介素-11(rHuIL-11.0prelvekin)是美国食品和药物管理局(FDA)最早批准用于治疗化疗后的重症血小扳减少的分子药物，也可用于治疗肝硬化合并的血小板减少症。它是一种骨髓间质细胞的蛋白产物，能增强早期造血祖细胞生长，刺激巨核细胞发育，促进血小板生成。rHuIL-11临床疗效中等，可替代血小板成分输血，并能降低重症血小板减少的出血并发症。治疗重症血小板减少的有效剂量是25～50ug/kg。其副反应包括贫血、疲劳、肌痛、坠积性水肿、体重增加和房性心律失常、晕厥等心血管并发症等。

　　c-Mpl的靶向治疗 1992年克隆的c-Mpl是骨髓增殖性白血病病毒(MPLV)癌基因(v-Mpl)的细胞同系物。对人MPL细胞外区域的序列分析，提示其与造血生长因子受体超家族成员结构高度同源。c-Mpl存在于多种髓系祖细胞，在巨核细胞系持续表达;而粒细胞/单核或淋巴细胞系成熟后，c-Mpl受体则完全消失。c-Mpl最主要的功能是调节巨核细胞的数量而非巨核细胞的成熟。c-Mpl配体基因于1994年克隆成功，c-Mpl配体被命名为TPO。由于c-Mpl靶向治疗极具商业前景，已成为世界太制药厂争相开发的对象。投放市场的有2种人TPO异构体：一是全长糖基化的重组人血小板生成素(rHuTPO);另一种是大肠埃希菌产生的截缩型巨核细胞生长发育因子(PEG-rHuMGDF)：

　　rHuTPO：TPO被公认为是主要的内源性和生理性血小板水平的调节因子。rHuTPO呈明显的量-效关系，静脉用1.2ug/kg，2次(第l天、第4天);或2.4ug/kg，1次，可使血小板计数增加2~4倍。注射rHuTPo后第4天血小板计数开始升高，12天达到峰值。rHuTPO已通过有效性和安全性的临床评估，正式应用于临床。病人对rHuTpO治疗耐受性好，无发热、血栓形成等并发症，而且无免疫原性。

　　PEG-rHuMGDF：rHuMGDF是一种巨核细胞生成和血小板产生的强效刺激物，对存在Mpl受体的细胞具有高度选择性，而且能够帮助动员外周血祖细胞。但遗憾的是PEG-rHuMGDF具有免疫原性，应用后可诱导机体产生相应的抗体。目前rHuMGDF已进入Ⅱ期临床试验阶段，其疗效有待进一步观察。

　　2.2.2.介入治疗：肝硬化脾功能亢进时，由于脾肿大、脾脏对血细胞的阻留与破坏增加在脾亢的发病机制中起着重要作用。因此采取各种介入治疗方法使脾组织部分坏死，有效体积减少，功能减退，从而达到改善脾亢的症状成为可能。

　　2.2.2.1.脾部分栓塞术(partial splenic embolization，PSE) 1973年Madidsota首次应用介入放射技术作全脾动脉栓塞，但术后绝大部分出现脾脓肿，病死章极高。直到1979年spigos等应用PSE成功治疗脾功能亢进后，PSE才逐渐为临床接受。PSE通过栓塞脾动脉分支，使部分脾实质发生缺血性梗死，随后机化和萎缩，削弱了脾脏破坏血细胞的功能，既改善或恢复周围血象，又保留了部分脾脏免疫功能，是有效的外科性脾切除的替代疗法。行PSE术后，外周血象白细胞反应最快，24h内即可上升，血小板2～3天左右可上升，白细胞和血小板约在10~14天左右逐渐恢复或接近正常范围，而红细胞反应最慢，约在术后1周开始上升。且幅度小，需3~6个月才升高达峰值。有研究显示核素肝脾显像不仅能较好地反映脾脏的大小及形态，且可对其功能状意做出评价，对不规则梗死区进行较准确的测定，为临床医师准确掌握部分性脾栓塞的体积和评估疗效提供较可靠的客观依据。

　　PSE栓塞体积通常为50%~80%，低于50%者不能缓解脾亢。重复栓塞会增加感染的机会，栓塞体积过大易发生脾脓肿和诱发肝衰竭。对巨脾以少量多次栓塞为佳，多数病人1～2次PSE就能有效地控制脾亢。一般而言PSE是相对安全、有效治疗肝硬化性脾亢的措施，出现严重并发症者少见。PSE常见并发症包括发热、腹痛和呕吐等;严重并发症包括胸腔积液、腹承、胸腹腔感染、肝衰竭、脾脓肿及脾破裂。

　　2.2.2.2.脾脏消融术

　　超声引导下经皮脾内注射油酸乙醇胺 油酸乙醇胺(EO)是一种阴离子表面活性剂，作为硬化剂广泛用于静脉曲张的硬化治疗，注射后可立即破坏血管内皮细胞，以至血栓形成。Shina报道了在超声引导下经皮脾脏内注射油酸乙醇胺治疗脾亢的动物实验，结果表明术后白细胞、血小板得到明显升高，术后30min注射区域脾组织完全坏死，坏死区域与周围正常组织分界清楚，周边组织轻度充血，梗死区域手术后4周时开始机化，8周时显示广泛的纤维化。并在完全肝素化的动物脾脏上用21G针局部注射油酸乙醇胺，研究注射治疗的出血危险性，结果表明脾脏穿刺点出血在3min内停止，出血<1mL，认为此法是一种简单、安全有效的治疗脾亢的方法。

　　脾脏的射频消融射频消融(RFA)是利用射频电流使局部产热(50～110℃)造成电极周围组织凝固性坏死，达到毁损病灶的习的。RFA由于微创、方便、疗效确切、可多次重复使用，已经广泛应用于原发性和转移性肝癌肺癌、肾上腺及肾脏肿瘤的治疗并有不错的疗效，对盆腔肿瘤、原发和转移性骨肿瘤、头颈部肿瘤、乳腺肿瘤以及胰腺癌也有较多应用。刘全达等在国内外酋先提出应用RFA治疗脾亢的设想，井开展了相关的动物实验。采用牌静脉结扎模拟临床脾静脉闭塞导致的区域性门静脉高压建立继发性脾亢模型，结果证明RFA治疗继发性脾亢的操作安全、可行。脾脏RFA后出现特殊的“旁观者效应”影像学特征以及残脾血管网减少脾缩小的“实性变”和病理学改变，并能有效纠正血细胞减少。

　　高强度聚焦超声无创脾脏消融高强度聚焦超声(high intensity focused ultrasound，HIFU)是利用超声波的组织穿透和可聚焦等特性，在体外低能量超声聚集于体内病灶，通过焦点区超声波产生的高能效应，使局部温度瞬间升至65~100℃，引起靶区组织完全凝固性坏死。瞬时高温效应、瞬态空化效应、强机械效应、声化学效应和肿瘤滋养血管血栓化是破坏靶区细胞的主要机制。HIFU无创消融是当前肿瘤治疗研究的热点之一，对肝癌、肾癌、乳腺癌等良、恶性实体瘤的治疗取得了满意的疗效。基于HFU安全有技、无创和无污染等特点，贾林等提出HIFU的非癌适应证没想，其中包括无创脾脏消融。HIFU无创脾脏消融术是富有创意的设想。其非接触和无刨的特点是手术和介入治疗无法比拟的。该设想具有临床可操作性，随着有关技术的进一步改进，HIFU极有希望在脾亢的治疗中发挥积极的作用。

　　2.2.2.3.脾亢的放射治疗 脾亢的外放射治疗多用于由于脾脏肿瘤所致的脾大脾功能亢进病人，而门脉高压性脾亢的外放射治疗报道较少。Kenawi用放射性60Co外照射脾脏，治疗肝硬化、睥大、脾亢病人8例，2例病人血常规完全恢复正常。3例部分恢复正常，术后未见明显并发症，所有病人的慢性脾医痛都得到了缓解。外放射治疗对门脉高压性脾亢的确切疗技有待大宗的随机临床研究结果进一步证实。我国学者应用放射性131碘-碘油行脾动脉栓塞取得了一定的进展。“碘-碘油滞留于睥脏内后，持续对脾脏进行Y射线和γ射线照射，使脾组织体积缩小，达到部分性脾切除的目的。这种方法并发症发生率低，目前动物实验已取得成功结果，可望过渡到临床实验研究。

　　2.2.3.外科治疗

　　2.2.3.1.脾切除术 脾切除术加分流术或断流术是目前治疗肝硬化门脉高压伴脾功能亢进的主要治疗手段。脾切除后脾功能亢进现象很快得到纠正，门脉压力下降，出血得到有效控制。脾切除后数十小时后血小板即可上升，一般术后1～2周达到最高值，1个月内开始下降。但随着对脾脏免疫功能的认识及对脾切除术后病人的长期随访观察，认为切除脾脏后可导致机体免疫功能减弱，易发生不同程度的感染，其中最严重的感染即表现为脾切除术后凶睑性感染(nverwhelming postsplenmctomy infection，OPS1)。这是由于脾切除后机体对血液中颗粒抗原(包括病原体)的滤过和清除作用减退或消失。肺泡巨噬细胞吞噬功能障碍及血浆IgM、调理素和促吞噬肽(tuftsin)降低或缺乏，从而使细菌易侵入血液循环并大量繁殖，诱发OPS[的发生。

　　2.2.3.2.脾部分切除术 由于脾切除后有诱发OPSl及血管栓塞性疾病的危险性，许多学者对肝硬化门脉高压性巨脾病人开展了各种保脾手术，在结扎脾动脉的同时，切除大部分脾组织。研究认为。术后不仅脾亢症状得到有效控制，还由于结扎了脾动脉主干，降低了门静脉压、脾动静脉压和脾窦压，残脾结构也随之发生了有益于机体的适应性改变。残脾能较好地维持免疫功能，术后T细胞各亚群的百分率、免疫球蛋白IgG、lgM、IgA与术前无明显差异，减少了术后感染发生的危险性。目前，对外伤性脾应尽量保留已达成共识，而对肝硬化门脉商压性巨脾全切或部分保留仍有争议。一些动物宴验研究表明，保留在门脉高压状态下的巨脾会发生越来越严重的纤维化改变，随着纤维化程度的加重，脾脏的滤过和免疫功能随之下降或消失。因此认为对肝硬化门脉高压性脾亢者外科保脾意义不大。

　　2.2.3.3.肝移植肝移植对肝硬化病人血细胞减少的恢复，效果非常显著。肝移植除了完全恢复门静脉和脾静脉的血液流出道，还解除了脾脏血液阻留和血细胞破坏活跃的病理基础。由于肝移植后肝脏功能基本上得到了恢复，具备了正常的合成血小扳生成索(TPO)的功能，因此，移植后TPO血清水平立即升高并于5~6天达到高峰。肝移植后，血小板在移植后6天左右开始升高，一般在14天后血小板减少即可得到纠正。但肝移植后血红蛋白和白细胞升高相对缓慢，这在另一个角度说明TPO的重要性。

　　2.3.治疗策略：肝硬化脾功能亢进的始动因素是门脉高压和肝功能严重减退，虽然治疗肝硬化性脾亢的选择手段不少，但除了肝移植是针对原发肝病的根治性治疗外，其余的治疗手段只是针对脾亢的姑息性治疗。在姑息性治疗中，目前临床应用鞍多的仍是脾部分栓塞术和脾切除术，但其有～定的适应证和并发症。药物治疗虽然可以有效地纠正血细胞减少，但其作用时间较短，不能从根本上解决脾亢问题。随着对肝硬化脾亢发病机制的进一步研究以及无创消融等新的技术在脾亢治疗中的逐步应用，相信脾亢会得到更加有效的治疗。