角化棘皮瘤不是遗传病，但是小部分患者的发病可能与遗传有关。有家族史的家庭成员，发生的比率比没有家族史的要高些，说明角化棘皮瘤的发病与遗传有一定关系，但是无明确的对应关系。具体病因如下：
由于本病开始于曝光区，其发病与紫外线照射增加相一致，因而认为本病系继发于长期日光损伤。此外化学致病物质如焦油，沥青、足叶草脂亦；可能与本病的发生有关。在一些损害中发现HPV型25，因此亦有主张病毒感染者。其他亦有遗传因素与角化棘皮瘤的发生发展有关者。
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