抗磷脂抗体综合征病因_抗磷脂抗体综合征是什么原因引起_抗磷脂抗体综合征有哪些原因

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抗磷脂抗体综合征的病因

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　　抗磷脂抗体综合征的病因概要：

　　APS的病因目前仍不甚明确，aPL抗体的产生可能是在机体遗传基因易感的基础上，外界因素作用下的结果，吸烟、高脂血症、口服避孕药常能诱发并加重病情。抗磷脂抗体综合征的发病机制主要有6个方面：aPL导致内皮细胞受损、凝血系统异常、血小板活化、补体激活、TNF-α损伤、膜联蛋白在APS中的作用等机制。

　　抗磷脂抗体综合征的详细解释：

　　抗磷脂抗体综合征的病因学：

　　APS的病因目前仍不甚明确，aPL抗体的产生可能是在机体遗传基因易感的基础上，外界因素作用下的结果，吸烟、高脂血症、口服避孕药常能诱发并加重病情。有报道APS患者存在家族聚集倾向，遗传发病因素是高度异质性和多因素的，aCL阳性的APS的病人中HLA-DR4、DR7、DRw53和DQBl*0302频率明显增高。不同种族和人群的分布情况不尽一致。有些研究表明该疾病与补体C4A和C4B等位基因缺陷有关。

　　抗磷脂抗体综合征的发病机制：

　　aPL抗体是一组能与多种含有磷脂结构的抗原物质发生反应的异质性自身抗体。其所针对的靶抗原可为心磷脂、β2-糖蛋白1(β2-GP1)、凝血酶、纤溶酶、血栓调节素和蛋白C等凝血过程相关因子。这些抗体在体内造成机体损伤的确切机制目前还不清楚，许多学者提出了多种aPL抗体导致病理妊娠的假说，如β2-GPI在致病中的作用，前列腺环素降低引起血栓形成、血小板活化、内皮细胞受损等等。除此之外，越来越多的证据表明APS病理妊娠与胎盘补体活化、TNF-α损伤、膜联蛋白在APS中的作用等有关。

　　1.aPL导致内皮细胞受损抗β2-GPI抗体可作用于血管内皮表面的硫酸乙酰肝素(HS) ,AnnexinⅡ和β2-GPI，并通过TLR(Toll like receptor)活化内皮细胞胞内转录因子NF-κB，上调了黏附分子ICAM-1、VCAM-1的表达和早期炎症介质IL-1β、TNF-α、IL-6的分泌，进一步诱导组织因子(tissue factor，TF)的表达，在细胞膜上形成TFⅦ复合物启动外源性凝血通路。另外，aPL还能通过血管内皮与磷脂结合，使内皮细胞功能受损，前列环素PGI2的合成减少，同时基底胶原暴露，激活内源性凝血系统，促进血栓形成。

　　2.凝血系统异常目前研究表明，aPL抗体不但可识别心磷脂、β2-GPI，还可以识别多种参与凝血和纤溶的血浆蛋白，从而影响凝血通路关键酶的功能，导致血栓形成。①aPL与蛋白C、蛋白S结合，阻断蛋白C抗凝系统。②结合组织型纤溶酶原激活物、纤溶酶原和纤溶酶，阻断了纤溶系统;③结合β2-GPI、凝血酶原/凝血酶和凝血因子Ⅺ，β2-GPI抑制因子Ⅺ被因子Ⅻa和凝血酶活化，抗β2-GPI抗体则能促进因子Ⅺ和血小板的活化;抗凝血酶抗体则结合了凝血酶表面的肝素结合位点，增加凝血酶的稳定性，和抗凝血酶Ⅲ抗体一样，延长了凝血酶的半衰期。这些抗体都直接促进内源性或外源性凝血级联，抑制蛋白C系统和纤溶系统，促进了血栓形成和致使病理妊娠。

　　3.血小板活化血小板减少是APS的一个特征，aPL可能通过结合血小板，导致血小板活化、聚集，从而形成血栓。aPL活化血小板反应呈现浓度依赖。aPL小于10μg/ml，从电子扫描显微镜显示aPL诱导血小板形状变化形成不规则针尖状和20KD蛋白的磷酸化。大于10μg/ml，导致血小板聚集和分泌。此外，aPL与聚集阈值浓度下的凝血酶、胶原、肾上腺素有协同激活血小板作用。越来越多的证据表明aPL抗体能提高体外低剂量激动剂(如ADP、凝血酶、胶原等)对血小板的活化。

　　为了阐明aPL抗体诱导血小板活化过程中的信号传导途径，有的学者考察了此过程中p38 MARK、ERK-1/2、cP-LA2的影响，发现aPL抗体在小剂量凝血酶存在的条件下诱导血小板活化主要是通过p38 MARK及cPLA2磷酸化，至少在血小板活化早期没有ERK-1/2途径的参与。还有研究表明β2-GPI能直接结合血小板膜上GPIba受体，使得通过β2-GPI的结构域Ⅰ结合的抗β2-GPI抗体能激活血小板，P13-激酶/Akt通路也参与了其中的胞内信号转导，使得血小板黏附聚集，有助于APS患者的血栓形成。

　　4.补体激活在美国，患APS的女性1%~3%遭遇多次流产，50%～70%妊娠失败。虽然大部分妊娠失败女性多次流产的原因还不明确，但曾提出可能与一种免疫机制有关，这种免疫机制包括母体免疫系统对孕体的不正确识别和随之造成的损伤。最近改进的小鼠模型与这个问题相关。2002年，Salmon JE等在APS妊娠小鼠模型中注入含有aPL抗体的人IgG，发现使用能抑制C3经典和旁路途经激活的C3转化酶抑制剂Crry-Ig后，在APS妊娠小鼠体内有补体级联反应的抑制，可以预防流产和胎儿生长受限。此外，C3缺陷的小鼠可以避免aPL抗体诱导的流产。C5，尤其是它的分裂产物C5a，是导致胎儿损伤的主要媒介物，封闭C5a-C5a受体相互作用的抗体或肽段能预防妊娠并发症。因此他们推测aPL抗体致病机制是：首先aPL优先针对靶组织蜕膜和胎盘，通过经典途径活化补体，导致其活化产物(C3a,C5a)产生以及效应细胞介质的活化，包括TNF-α。募集炎症细胞可加速局部补体旁路激活途径，产生一个扩大的炎症圈，增加C3活化和沉积，产生更多的(C3a，C5a)，导致大量炎症细胞进入胎盘。基于损伤的扩大，导致胎盘血栓、组织缺氧、炎症反应，最终出现流产或胎儿生长受限。

　　5.TNF-α损伤有来自妊娠妇女的研究证据指出母亲Th2型免疫与成功妊娠强相关，而Th1型特异性免疫与流产相关。TNF-α是一个多功能Th1细胞因子，有调节激素合成、胎盘构建、胚胎发育的作用，增高的TNF-α水平与流产和先兆子痫有关。有研究表明aPL抗体，尤其针对蜕膜组织的aPL抗体，会导致蜕膜的和全身性的TNF-α水平的迅速增加。的释放TNF-α是一个重要的媒介物，是C5活化的下游。在含有aPL抗体的C5缺陷小鼠中，没有发现TNF-α水平的增加。在TNF-α缺乏的小鼠或用TNF-α拮抗剂处理的APS小鼠，胎儿吸收减少。这些证据表明TNF-α是一个联系补体活化和致病性aPL抗体对胎儿损伤的中介。

　　6.膜联蛋白在APS中的作用越来越多的研究表明aPL抗体与膜联蛋白相互作用，如膜联蛋白家族的膜联蛋白Ⅱ( AnnexinⅡ，A2)，膜联蛋白V(Annexin V，A5)。

　　A2是钙离子介导的具有高亲和力的磷脂结合蛋白，是一个促纤溶的内皮细胞表面受体，能结合纤溶酶原、tPA、β2-GPI这些aPL抗体主要的抗原。有学者用ELISA和IBT方法检测APS病人的A2抗体。相比健康者，抗A2抗体在APS病人中明显增加，认为A2抗体有助于APS促血栓素形成。

　　A5是一个蛋白抗凝物，它能调节磷脂酶A2，影响花生四烯酸的代谢，阻止血栓生成。这个蛋白在人内皮细胞和胎盘滋养层中高度表达。以A5抗凝物保护为靶点，可能是APS中血栓形成和流产发生的一个重要机制。A5在磷脂层组成二维晶体结构，封闭凝血反应。最近，原子能显微镜( AFM)显示人aPL单抗能打断其晶体结构，加速凝血。Rand JH等研究表明，相比健康组和非血栓组，aPL抗体阳性的血栓组的患者血浆中A5结合磷脂明显减少，A5抗凝活性也明显降低，这种“A5抵抗”提示了APS血栓的一种新机制。

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