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类白血病反应的诊断

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　　1.诊断思路：一般根据病史等可追查出病因，加上详细的体格检查及血液学方面的检查，确诊不难。

　　1.1.病因

　　1.1.1.询问病史

　　是否有细菌、真菌及寄生虫感染。

　　是否患有自身免疫性疾病(类风湿关节炎、结节病等)及肿瘤性疾病(肾脏肿瘤、白血病等)。

　　是否应用糖皮质激素、肾上腺索、氯化锂等药物。

　　有无严重烧伤、挤压伤、电击伤;中毒;急性溶血或大量失血;是否处于骨髓抑制恢复期等。

　　1.1.2.体格检查：依原发病不同，而出现相应的临床症状，故主要为原发病的相应体征。

　　1.2.实验室检查

　　1.2.1.外周血涂片：白细胞总数高达50×l09/L～100×10^9/L，但超过100×10^9/L者罕见。少数病例白细胞计数正常甚至降低，但血涂片内可显示核左移，可见一定数量的中、晚幼粒细胞，甚至原粒和早幼粒细胞。此外，极少数病例显示绝对性单核细胞增多(等于或超过1×10^9/L)，即单核细胞型类白血病反应(肉芽肿病时)。一般无贫血和血小板减少现象。

　　1.2.2.骨髓涂片细胞形态和骨髓切片病理组织学检查

　　骨髓细胞学形态：有严重细菌感染的LKR患者，骨髓涂片示粒系增生异常活跃的同时伴显著的中毒性改变。成熟中性粒细胞内易见中毒性颗粒、空泡变性和杜尔(Dohle)小体，伴明显的核左移，粒系前体细胞增多，嗜酸粒细胞和嗜碱粒细胞不增多。红系细胞正常或轻度受抑制。幼红细胞铁颗粒减少，但慢性感染时铁储量增加。当外周血小板增多时，骨髓象内巨核细胞数亦可增多。在重症感染患者中，骨髓象内示巨噬细胞增多的同时，常可伴明显的感染相关性噬血细胞综合征。在与结核感染相关的LKR，骨髓涂片内常示储铁增多和巨噬细胞增多，且易检出噬血细胞现象，使用抗酸染色(Zieh1一Neelsen)等特殊染色易检出结核杆菌。

　　骨髓切片病理组织学检查：病理组织学改变主要表现在以下6个方面。

　　1.增生活跃：切片显示增生活跃或异常活跃;脂肪细胞减少;粒系细胞/红系细胞的比值增高，但一般达不到慢性粒细胞白血病慢性期所见水平。

　　2.粒系细胞：主要以粒系细胞增生为主，并明显“左移”，前体细胞(中幼与早幼细胞)数增多。但粒系细胞发育与成熟仍然有序，切片正常结构与排列仍保持良好，原始与早幼粒细胞的正常小梁旁定位不变。

　　3.红系细胞：红系细胞正常或轻度受抑制，定位无异。

　　4.巨核细胞：巨核细胞数量增多，但形态与定位无明显异常，易见“裸核”形巨核细胞。

　　5.浆细胞：慢性感染时网状浆细胞示增多。但由于此种浆细胞表面黏附分子质量高，不易被抽出，故涂片内的浆细胞数常不增多。切片内偶见双核型浆细胞。

　　6.骨髓基质改变：感染相关的骨髓基质改变尚有静脉窦增多，出现胶状变性区，慢性感染时局灶性网状纤维增多亦易见。

　　1.2.3.中性粒细胞碱性磷酸酶积分测定。

　　1.2.4.细胞遗传学检查(尤其是Ph染色体)。

　　1.2.5.分子遗传学(BCR/ABL融合基因)检查。

　　1.2.6.与基础疾病相关的各种检查。

　　2.鉴别诊断：类白血病反应多有明确诱因，但当原发病较隐蔽时，应注意鉴别。

　　2.1.慢性粒细胞白血病：鉴别要点：

　　2.1.1.前者血液内原始与早幼粒细胞缺乏或极罕见，白细胞计数罕有超过100xlO9/L，而后者白细胞计数常更高;

　　2.1.2.慢粒慢性期骨髓切片增生度可高达100%，小梁旁脂肪细胞常消失，伴以粒系细胞/红系细胞的比值增高，可高达(10～20)：1;LKR达不到这一水平;

　　2.1.3.慢粒慢性期巨核细胞不仅显著增多.且多形性变明显，易见微巨核，骨髓切片内巨核细胞常形成小簇，此种改变不可能在LKR时出现;

　　2.1.4.LKR时中性粒细胞碱性磷酸酶活性升高，而慢粒慢性期降低;

　　2.1.5.LKR时无嗜碱粒细胞增多现象;

　　2.1.6.LKR时可见中毒性颗粒，慢粒时无;

　　2.1.7.Ph染色体、棱型分析或BCR/ABL融合基因的印迹检测有助于慢粒与LKR间的鉴别;

　　2.1.8.Gomori染色网状纤维增生在慢粒时常见，有助于与LKR间的鉴别。

　　2.2.骨髓增生异常/骨髓增殖性疾病

　　2.2.1.不典型慢性粒细胞白血病：即Ph染邑体(或)ABL-Ph(或)BCR—ABL融合基因阴性的慢粒。鉴别要点：

　　多数LKR病例血液白细胞总数常超过50×10^9/L;反之，多数不典型慢粒患者血液白细胞计数正常或降低;

　　不典型慢粒时常伴显著的粒系细胞病态造血，甚至多系血细胞病态，而LKR则否;

　　LKR时中性粒细胞可出现中毒性变化，而不典型慢粒时则否;

　　中性粒细胞碱性磷酸酶活性测定，LKR时升高，而不典型慢粒时正常或降低;

　　下典型慢粒时骨髓切片示巨核细胞增多，多形核明显，易检出巨核细胞集簇，在LKR时不出现;

　　不典型慢粒有轻至中度网状纤维增多，而LKR时呈阴性反应。

　　2.2.2.慢粒-单核细胞白血病：在少数严重慢性感染以及肉芽肿病时，患者可显示绝对性巨核细胞增多(等于或超过1×10^9/L)，需与慢粒单核细胞白血病进行鉴别。因严重感染时中毒性改变常不明显，对伴明显感染和巨核细胞增多的病例，诊断慢粒-单核细胞白血病须慎重，除非有：

　　骨髓显示明显髓系或多系病态造血的证据;

　　脏器存在白血病细胞浸润现象;

　　骨髓象内检出赘生性单核系前体细胞，并需经细胞化学染色和免疫表型(CDl4、CD64、CD68)的检测证实;

　　Gomori染色常示网状纤维增多，少数合并骨髓纤维化。

　　2.2.3.幼年型粒-单核细胞白血病：小于5岁儿童的LKR须注意与该病进行鉴别。幼年型粒-单核细胞白血病是一种婴幼儿期兼有骨髓增生异常综合征和骨髓增生性疾病双重特性的混合型髓细胞系肿瘤。鉴别要点：

　　临床有贫血，肝、脾和淋巴结肿大，皮疹;

　　外周血单核细胞>l×10^9/L;

　　红细胞逆转至胎儿造血的反祖特点，诸如胎儿血红蛋白浓度升高和红细胞碳酸酐酶浓度下降;

　　Ph染色体(一)，BCR-ABL(一)，克隆性染色体异常，可为单体7、三体8和7号染色体异常;

　　骨髓内幼稚和异常单棱细胞以及红系前体细胞增生，红系细胞生成异常，表现为胎儿血红蛋白升高，以及红细胞l类抗原表达降低;骨髓切片内异常单核细胞弥漫性或间质型浸润;Gomori染色示网状纤维增生(+～++)，这些在LKR时看不到，可兹鉴别。由Epstein Barr病毒(EB病毒)、巨细胞病毒和人疱疹病毒感染引起的LKR常易与该病混淆，应进行病毒检测。

　　2.3.慢性中性粒细胞白血病：慢性中性粒细胞白血病与LKR两者均是明显的中性粒细胞增多，出现中毒性或类中毒性颗粒，且两者中性粒细胞碱性磷酸酶活性均增高，故需注意进行鉴别。与LKR不同，慢性中性粒细胞白血病无发热和脓毒血症的临床表现，疾病进展缓慢，常伴肝、脾肿大。约20%慢性中性粒细胞白血病患者病程中常与多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、真性红细胞增多和特发性骨髓纤维化等并发。多数慢性中性粒细胞白血病的患者核型正常，仅约10%病例伴克隆性核组型异常，包括+8、+9、+21、del(20q)和del(11q)，另有少数骨髓培养细胞经X线灭活多态性分析或荧光原位杂交检测证明其中性和嗜酸粒细胞属克隆性，而淋巴单核细胞及红系细胞则呈非克隆性。慢性中性粒细胞白血病属老年病，青少年期罕见。临床上，慢性中性粒细白血病的诊断需在LKR所有可能原因均经排除后才能考虑，必要时定期随访。

　　2.4.恶性肿瘤：恶性肿瘤易出现类白血病反应，恶性肿瘤骨(髓)转移骨髓涂片可见非血液系恶性肿瘤细胞，转移多呈灶性分布，可能需要多次骨髓检查。肿瘤控制后，类白血病反应可缓解。

　　2.5.隐匿感染：某些特殊感染，类白血病的血液学改变可能很明显，但感染的相关临床表现不明显，如化脓性胆管炎、早期肝脓肿、肾周围脓肿早期、亚急性细菌性心内膜炎、手术后的慢性感染，当临床诊断有疑问时，不要放弃不典型常见病的可能性。

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