慢性粒细胞白血病 （慢性粒细胞白血病,慢性白血病,白血病）

　　慢性粒细胞白血病治疗概要：

　　慢性粒细胞白血病包括西医疗法和中医疗法。西医疗法主要有水化、碱化尿液，羟基脲、白消安等化学治疗，靶向治疗、造血干细胞移植、脾切除等方法，西医疗法的疗效标准与白血病细胞的缓解有关。中医疗法应辩证治疗，毒邪聚集、气血逆乱证需清解解毒，调畅气机;毒瘀蕴结、气血暗伤证需活血解毒，益气养血;气阴两虚、毒瘀互阻证需益气养阴，化瘀解毒;肾阴亏虚、毒瘀不散证需滋补肾阴，祛瘀解毒。

　　慢性粒细胞白血病详细解析：

　　　　1.预防：从事放射线工作以及接触有毒的化学品和致癌物质的工作人员，要加强劳动防护;消除和防治环境污染：注意锻炼身体，增强体质，节制烟酒，调节情志。

　　2.治疗：

　　2.1.西医疗法

　　2.1.1.常用治疗

　　水化、碱化尿液：①减少尿酸形成：别嘌醇100mg，每日3次，当白细胞计数明显下降、脾明显缩小、无明显高尿酸血症时停药;②大量补液，使尿量维持在150 ml/h;③5%碳酸氢钠100—200 ml/d。

　　白细胞单采术：对于高白细胞综合征者，可快速降低白细胞计数，避免白细胞过多可能阻塞微血管而引起的脑血管意外的危险。妊娠CML者早期进行可避免化疗对胎儿的不良作用。单采虽然可快速降低白细胞计数，但维持时间短暂，需尽快化疗。伴有血小板过多时，可随治疗CML白细胞下降而下降，但有时白细胞计数降至正常而血小板仍持续增高。可采用血小板单采，但不能降低骨髓中巨核细胞，维持时间短暂，或口服苯丁酸氮芥6 mg/(m2·d)，用2—6周可维持血小板数正常。

　　2.1.2.化学治疗

　　羟基脲：细胞周期性药物。特异性抑制DNA台成，起效快.维持时间短。约80%患者可达血液学缓解，25%可有细胞遗传学反应。不良反应少，耐受性好，与烷化剂无交差耐药性。治疗慢粒白血病其中位生存期比用白消安者长些，且急性变率也低些。对患者以后接受造血干细胞移植也无不良影响。常用剂量：3 g/d，分3次服用，待白细胞计数减至20 x 10^9/L左右时，剂量减半。减至10×10^9/L左右时，改为小剂量(0.5～1.0 g/d)，维持治疗。用药期间需经常检查血常规，以便调整药物剂量。

　　白消安(马利兰)：为烷化剂，作用于早期祖细胞。起效较慢，一般用药后2—3周外周血白细胞计数才开始减少，但持续时间长，停药后白细胞减少可持续2—4局，故应掌握剂量。初始剂量为4-6 mg/d，分2次口服。当白细胞计数降至20×10^9/L左右时，应停药，待稳定后改小剂量(2 mg/l-3 d)，使白细胞计数维持在(7～10)×10^9/L。用药过量甚至常规剂量也可造成严重的骨髓抑制，且恢复较慢。长期用药可出现肺间质纤维化，皮肤色素沉着，类似慢性肾上腺皮质功能减退的表现，精液缺乏及停经，此外还可能促使慢性期提前急变。故目前应用逐渐减少或不用。

　　其他药物：小剂量Ara-C 15～30mg/(m2·d)静脉滴注或皮下注射，有可能使Ph细胞减少甚或转阴。

　　2.1.3.干扰毒α(IFNα)

　　通过影响自杀因子(Fas)介导的凋亡及增加Ph阳性细胞HLA分子的表达量，加强抗原递呈细胞和T细胞识别起作用。该药起效较慢，对白细胞过多者，宜在第1～2周并用羟基脲或小剂量Ara-C。能使50%～70%的患者获血液学完全缓解，10%～26%的患者可获得显著细胞遗传学缓解，但BCR-ABL融合基因mRNA仍然阳性;多数认为起始剂量应为300万-500万U/(m2·d)，2～3周后剂量增至900万-1 200万U/(m2·d)或达到获显著血液学疗效[即白细胞计数(2～4)×10^9/L，血小板计数接近50×10^9/L]的最大耐受量及患者出现毒性症状需要减少剂量。可望获得细胞遗传学缓解的最短时间为6个月，一般用至病情进展或出现不耐受的药物毒性剂量为(3～9)x 10^6U/d，皮下或肌内注射，每周3-7次。持续用数月至2年不等。常见不良反应为畏寒、发热、疲劳、厌食、恶心、头痛、肌肉和骨骼疼痛。用对乙酰氨基酚、苯海拉明等可减轻不良反应，大约25%患者因不良反应无法耐受而停药。

　　2.1.4.靶向治疗

　　甲磺酸伊马替尼：又称格列卫，是酪氨酸激酶抑制剂。为苯胺类衍生物，能特异性阻断ATP在ABL酪氮酸激酶上的结合位置，使酪氨酸残基不能磷酸化，从而抑制BCR-ABL阳性细胞的增生。该药是初治慢性粒细胞白血病的标准治疗方法。血液学有效率可达98%，且可取得较好的遗传学缓解。对CML急性变也有一定治疗效果。推荐剂量：

　　慢性期：400 mg/d。用药3个月后评估血液学疗效;用药6个月后评估遗传学疗效。如Ph染色体未达到细胞遗传学缓解(Ph阳性染色体≤35%)，加量至600～800 mg/d。

　　加速期及急变期：600-800 mg/d。如并发全血细胞减少，应在支持治疗下继续用药，应用l年以上。伊马替尼的主要不良反应有：骨髓抑制、恶心、肌肉痉挛、骨骼疼痛、关节痛、皮疹、腹泻、水肿、体液潴留和肝功能受损等。目前认为应用伊马替尼治疗6个月无细胞遗传学反应或失去前期的疗效为耐药。

　　达沙替尼(Dasatinib)：属多酪氨酸激酶抑制剂。用于甲磺酸伊乌替尼耐药或不能耐受的慢性粒细胞白血病的所有病期(慢性期、加速期、淋巴系细胞急变期和髓细胞急变期)的成人患者。也可治疗对其他疗法耐药或不能耐受的费城染色体阳性的急性淋巴细胞性白血病成人患者。CML慢性患者的有效率为45%.晚期CML患者和Ph+ALL患者的有效率为31%～59%。大多数患者开始服药后对达沙替尼的治疗反应可持续6个月。它在临床研究中最常报遭的不良反应包括液体潴留、出血、腹泻、皮疹、感染、头痛、疲劳和恶心，也常导致贫血、中性粒细胞减少症和血小板减少症。

　　2.1.5.造血干细胞移植

　　异基因造血干细胞移植(Allo-HSCT)目前被普遍认可的根治性标准治疗。移植患者的年龄同内多以50岁以下。年龄<30岁，慢性期，诊断一年内未用过白消安及IFNα治疗，配型完全相合的同胞供者，男供者给女受者足Alio—HSCT疗效好的因素。因此。对有条件接受移植者，应争取在诊断后一年内实行。

　　2.1.6.脾切除

　　仅适于巨脾或脾亢或有脾栓塞者。

　　2.1.7.白细胞清除术

　　用于高白细胞白血病，以缓解危急状况。

　　2.1.8.防治高尿酸血症

　　与化疗同时使用，别嘌醇0.1g，每日3次，维持每日尿量在1500ml以上，并碱化尿液，防止尿酸性肾病。待白细胞下降近正常后停药。

　　2.1.9.加速期治疗

　　加速期病情多不稳定，约2/3病人发生急变，对慢性期常用药物不再发生疗效，原则上要采取更强有力措施才能控制疾病的进展。化疗药物剂量要大、改用既往未用的新药或在原方案上增加新的药物，或改单一用药为联合化疗等。如药物控制脾大很困难.切脾或脾区照射有一定价值。

　　2.1.10.急变期治疗

　　化疗：髓系急变者可采用ANLL方案化疗.急淋变可按ALL方案化疗;但患者耐受性差，缓解率低且缓解期短。

　　伊马替尼：剂量如上述，疗效维持短暂。

　　Allo—SCT：疗效差，复发率高达60%。

　　2.1.11.疗效标准：

　　血液学缓解标准 按照1978年全国白血病防治协作会议附件白血病疗效标准(试行草案)

　　完全缓解：①临床无贫血、出血、感染及白血病细胞浸润表现;②血象Hb>100g/L，白细胞总数<10×10^9/L，分类无幼稚粒细胞，血小板(100～400)×10^9/L;③骨髓象正常。

　　部分缓解：临床表现、血象、骨髓象3项中有1项或2项未达完全缓解标准。

　　未缓解：临床表现、血象、骨髓象3项中均未达到完全缓解标准及无效者。

　　细胞遗传学反应①完全反应：无Ph+细胞;②部分反应：Ph+细胞1%～34%;③微小反应：Ph+细胞35%～90%;④无反应：Ph+细胞100%。完全反应和部分反应合为主要反应。

　　2.2.中医疗法

　　2.2.1.辩证论治

　　毒邪聚集、气血逆乱证

　　治法：清解解毒，调畅气机。 主方：清瘟败毒饮(《疫疹一得》)合青黛雄黄散(《奇效良方》)加减。

　　常用药：生石膏20g，生地黄10g，水生角15g，黄连10g，栀子10g，黄芩10g，赤芍10g，丹皮10g，玄参10g，知母10g，连翘10g，青黛10g，雄黄1g，桔梗6g，竹叶6g，甘草6g，

　　加减：气血损伤者，选加党参、黄芪、白术等;血虚血燥，大便干结者，选加当归、生地、熟地、白芍、火麻仁等;血液瘀滞者，选加桃仁、红花、丹参、川芎等;邪毒壅盛者，选加虎杖、半枝莲、白花蛇舌草等;肝郁气滞者，选加柴胡、香附、川棟子、陈皮等。

　　毒瘀蕴结、气血暗伤证

　　治法：活血解毒，益气养血。

　　主方：膈下逐瘀汤(《医林改错》)、青黛雄黄散(《奇效良方》)、当归补血汤(《内外伤辨惑论》)合方加减。

　　常用药：黄芪15g，当归12g，桃仁12g，红花10g，川芎10g，赤芍10g，丹皮10g，元胡lOg，五灵脂10g，乌药10g，香附9g，枳壳10g，青黛10g，雄黄lg，甘草6g。

　　加减：气血两虚甚者，选加人参、党参、白术、白芍、熟地等;毒邪亢盛者，选加半枝莲、虎杖、三棱、蜈蚣等;死血瘀积，聚而不散者，进加地龙、水蛭、三棱、莪术等;脘腹胀满者，选加莱菔子、青陈皮、木香等;食欲不振者，选加菖蒲、焦三仙等。

　　气阴两虚、毒瘀互阻证

　　治法：益气养阴，化瘀解毒。

　　主方：四君子汤(《太平惠民和剂局方》)、六味地黄丸(《小儿药证直诀》)、青黛雄黄散(《奇效良方》)合方加减。

　　常用药：党参12g，白术10g.茯苓12g，熟地黄15g，山药12g，山萸肉10g，丹皮10g，泽泻10g，青黛10g，雄黄lg，甘草6g。

　　加减：毒瘀亢盛者，选加半枝莲、虎杖、三棱、蜈蚣、水蛭、地龙、桃仁、红花、川芎等;脘腹胀满者，选加枳实、大腹皮、焦槟榔等;潮热盗汗者，选加青蒿、鳖甲、地骨皮等;阴虚阳亢者，选加生龙骨、牡蛎、代赭石、杭菊花等;阴精虚极者，选加阿胶、龟板胶、鳖甲胶等。

　　肾阴亏虚、毒瘀不散证

　　治法：滋补肾阴，祛瘀解毒。

　　主方：左归丸(《景岳全书》)、青黛雄黄散(《奇效良方》)、失笑散(《太平惠民和剂局方》)合方加减。

　　常用药：热地15g，山药12g，山萸肉10g，菟丝子10g，枸杞子10g，川生膝10g，鹿角胶10g，龟板胶10g，青黛10g，雄黄1g，蒲黄6g，五灵脂6g。

　　加减：阳气暴脱者，选加附子、细辛、肉桂、仙茅、仙灵脾、补骨脂等;虚损出血者，选加旱连草、仙鹤草、茜草、血余炭等;血液瘀滞者，选加桃仁、红花、丹参、赤芍等;血虚者，选加当归、阿胶、何首乌等。

　　2.2.2.中药成药：①六神丸，成人每服10粒，小儿酌减。日服1～2次，含化或开水送服。适用于慢性期的热毒互结之证：②生黄解毒丸1片)，口服，每次1丸(2～4片)，每日2～3次。适应于慢性期的毒热充斥三焦之证;③六味地黄丸(浓缩丸、口服液)，每次1丸(6g或1支)，每日2次，适用于急变期的肾阴虚损之证。

　　2.2.3.药物外治：单用青黛、雄黄粉或二者按9：1比例配伍，以蜜或醋调成糊状，涂抹脾区，对缩小肿大脾脏具有一定效果。皮肤破溃者禁用。