泌尿系结石 （泌尿系结石,尿路结石）

　　泌尿系结石的病因概要：

　　尿石症的病因比较复杂。约80%的尿石症患者无明显的解剖及生理的异常，称为原发性结石。内部因素、外部因素都有可能会引起泌尿系结石的;气候和季节因素、水分摄入、饮食、职业职业等因素。下文还介绍尿石形成的病理生理。

　　泌尿系结石的详细解释：

　　尿石症的病因比较复杂。约80%的尿石症患者无明显的解剖及生理的异常，称为原发性结石。通过流行病学调查，可宏观地了解一个地区的发病情况和发病因素，从而提出有效的预防措施。近百年来流行病学调查的结果表明，尿石症的发生是多因素相互作用的结果，外因如环境、气候等，内因如遗传、种族等，外因通过内因而起作用。

　　一、内部因素

　　(一)遗传

　　不同种族的人都可患尿石症，但患病率有差异。在上著美国人、美国和非洲的黑人及上著以色列入，尿石症相当少见，但在主要由亚洲人和白种人居住的某些寒冷地区，尿石症的患病率却很高。一般认为黑色人种罹患率要比其他人种低。有人认为黑色皮肤可以保护人体少受紫外线照射而减少VitD的生成，也有人注意到黑人尿钙和尿磷的水平都比较低。

　　膀胱结石的发生一般与不发达地区的营养不良和饮食习惯有关，但营养的改善并未降低尿石症的发生率，只不过由原来的膀胱结石变为肾结石。

　　有人认为尿石症与人体的多基因缺陷和部分基因外显有关，但WhiIe注意到尿石症患者的配偶的尿钙浓度高于同一家族的相同性别者，因此探讨家族性问题应将相似的生活条件考虑进去。现已知，几种遗传性代谢性疾病可引起尿石症，例如远端肾小管酸中毒、胱氨酸尿症、黄嘌呤尿症等。

　　(二)年龄和性别

　　尿石症的高发年龄为20～40岁，男女之比约为3:1。但在由慢性尿路感染或胱氨酸尿症及甲状旁腺功能亢进等引起的上尿路结石中，女性较男性的比例高。儿童期，男女形成尿石症的机会似乎相等。有人根据血清睾酮水平增高可增加肝脏产生的内源性草酸，推测低水平血清睾酮可能有助于妇女和儿童免患含草酸的尿石症。但有人发现尿石症患者的血清睾酮水平实际比对照组低。因此Welshman和McGeown根据其研究结果，女性尿中有较高的枸橼酸浓度，推测尿中高浓度的枸橡酸可能对妇女有保护作用。

　　二、外部因素

　　(一)地理环境

　　流行病学研究显示，居住在山区、沙漠和炎热地带的人们尿石症的罹患率较高。总结全球范围内的几宗大规模研究表明，尿石症的高发区包括美国、英国小岛、斯堪的纳维亚国家、地中海国家、印度北部和巴基斯坦、澳大利亚北部、中欧、马来哑部分半岛和中国。而尿石症的低发区包括中美洲、南美洲，大部分非洲及由原始部落居住的澳大利亚地区。在中国，南方诸省发病率高于中部各省，更高于北方各省。

　　地理环境不仅影响尿石症的发病率，而且也影响所形成的尿石的组分。有人注意到英国、苏格兰和苏丹的尿石主要是由草酸钙和磷酸钙组成的混合性结石，而在以色列尿酸结石更常见。当然，地理环境仅代表环境因素的一个方面，例如饮食习惯、温度、湿度，更重要的是形成结石的内在因素。例如，以色列土著犹太人比移民欧洲的犹太人尿石症发病率低得多。

　　(二)气候和季节因素

　　气候对尿石症的影响表现为季节性。有人观察到尿石症季节发病倾向与气温之间的关系。一般尿石症更多发于夏季的3个月或达到全年平均最高温度后的1～2个月。还有人观察到，澳大利亚南部居民所发生的尿石症，草酸钙结石和磷酸钙结石没有季节性差异，但尿酸结石夏秋季节明显增多，而感染性结石春夏季节明显减少。

　　一般认为气候对尿石症的影响，主要是由于气温增高，皮肤蒸发过多，导致尿液浓缩，浓缩尿则有利于尿中晶体形成。有人发现夏季尿石症病人的尿中晶体增多。但是，Parry和Lister认为，夏季增加阳光照射，产生的1，25- (OH)2Vit D3增加，因此引起尿钙分泌增加，故更倾向于夏季发生尿石症。

　　(三)水分摄入

　　水分摄入可抵消皮肤、呼吸蒸发所丧失的水分，且可补充矿物质和微量元素。正因为饮水的稀释效应可降低尿中晶体的过饱和浓度及利尿作用可减少自由晶体颗粒在尿路滞留的机会，故而多饮水有助于防止尿石形成。

　　Frank和Vries对以色列的土著居民和移民的尿石症发病情况作了调查，结果发现炎热沙漠的居民的发病率最高，寒冷多山的居民则最低，而在沙漠居住区，欧洲移民的发病率最高，东、北部非洲的移民次之，而土著以色列人则最低。

　　水中矿物质和微量元素的含量也可影响尿石的形成。有人认为，饮水的硬度过高可增加尿石的发病率，但对此尚有争议。有人报道，锌是钙结石的抑制物，因而尿中锌浓度降低可增加尿石形成的机会。但是Yendt和Cohanim报道，噻嗪类药物治疗可减少尿石复发的机会，而在大多数这类病人中尿锌的浓度实际上降低了。

　　(四)饮食

　　饮食习惯及食物的不同种类与尿石症的发生有很密切的关系。摄入过量的含嘌呤、草酸、钙、磷等食物，可引起尿中这些物质排泄增多。

　　Lonsdale指出尿石症病人有特殊的饮食习惯。例如过分摄入一种含高草酸的Worcester-shire Sauce，经常大量饮用诸如奶酪、冰淇淋的奶制品。但是，Curhan等发现高钙饮食的病人患病率却最低。

　　除了饮食习惯和种类外，还应注意某种食物的出产地。在泰国不同地方出产的同一种疏菜，其草酸的含量相差达50%以上。因此，应详细、全面地了解尿石症病人的饮食状况，以便制订有效的预防措施。

　　(五)职业

　　Blacklock等调查了皇家海军各类职业人员的尿石症发生率，发现管理人员患尿石症较体力劳动者更多。Sutor和Wooley调查了856名尿石病人的职业情况，发现管理人员有较高的尿石症发生率，而体力劳动者则较低。Whitson等研究发现，宇航员在经过太空飞行后，发生草酸钙结石和尿酸结石的危险性增加。但是，很难确定职业是否为引起尿石症的决定因素或为其他影响尿石形成的因素提供条件。

　　尿石形成的病理生理：

　　一、酸钙结石

　　(一)高钙尿症

　　1939年Flocks最早报道草酸钙肾结石和尿钙浓度升高之间的关系。临床上，约30%～60%的草酸钙肾结石患者血钙水平正常而尿钙浓度升高，此称为特发性高钙尿症。关于高钙尿症的定义，各家解释不同。根据其发生机制不同，一般分为三种类型，即吸收性高钙尿症，肾性高钙尿症和再吸收高钙尿症。高钙尿症引起草酸钙结石形成的机制可能有二：其一、增加了尿中草酸钙的相对饱和度;其二，Ca2+与阴离子抑制物相螯合，降低了GACs和枸橼酸的抑制活性。

　　1.吸收性高钙尿症：其原因是肠道吸收钙增加。可分为三型。I型无论饮食限制钙与否，肠道对钙的吸收都会增加。而且观察表明，肠道吸收钙增加不依赖于VitD。但是，约50%以上的病人血中l，25-(OH)2VitD3水平升高，提示至少某些病人肠道吸收钙增多继发于VitD代谢产物增多或敏感性提高。Ⅱ型为正常饮食下尿钙增多而低钙饮食则为尿钙浓度正常。Ⅲ型的特点是血磷水平降低，提示肠道吸收钙增多来源于VitD产生增加，而后者则是低血磷刺激的结果。

　　无论I型、Ⅱ型或Ⅲ型，血钙水平始终保持正常范围的高水平状态，尿钙滤过增加抑制PTH分泌，进一步减少肾小管对钙的重吸收，因此形成高钙尿症。

　　2.肾性高钙尿症：其原因为肾重吸收尿钙障碍，引起血钙水平降低，进而刺激PTH，引起1，25-(OH)2VitD3产生增加，再引起肠道吸收钙增加，最后血钙维持正常。吸收性高钙尿症与肾性高钙尿症的鉴别标准有二：①前者甲状旁腺功能受到抑制，而后者甲状旁腺功能则受刺激。②充分禁食后前者尿钙水平维持正常，而后者依然升高。

　　3.再吸收性高钙尿症：此与轻度甲状旁腺功能亢进是同义语。由PTH依赖性的骨质脱钙和肠道吸收钙增加所致。

　　(二)高钙血症性肾结石

　　1.原发性甲状旁腺功能亢进：原发性甲状旁腺功能亢进，分泌PTH增多，导致溶骨性和肠吸收性高血钙。虽然PTH可增加一些肾小管对钙的再吸收，但因尿钙排泄过多，仍然会产生明显的高尿钙。骨型者可表现骨严重脱钙和病理性骨折，肾型者即发生肾结石。凡血清钙达到正常值上限的肾结石患者，应怀疑甲状旁腺功能亢进的可能。

　　2.肿瘤相关性高钙血症：研究表明，在由肿瘤引起的高钙血症中，肺癌、乳腺癌占60%，肾癌占10%～15%，头、颈部肿瘤占10%.血液系统恶性肿瘤占10%，前列腺癌极为少见。由恶性肿瘤引起的高钙血症极少引起肾结石。

　　3.结节类疾病：许多结节类疾病，例如结节病、结核等，都有报道可产生高钙血症。其中结节病是最常见的原因。结节病可产生1，25- (OH)2VitD3.导致肠吸收钙增加、高钙血症和高钙尿症，但许多结节病患者血中PTH水平低或测不到。

　　4.甲状腺功能亢进：大约5%～10%的甲亢病人可表现为高钙血症，但～般都较轻微，很少超过11.5mg/dL。如果毒性甲状腺肿病人发生严重的高钙血症，则需考虑到存在甲状旁腺肿瘤的可能。肾结石极少发生在毒性甲状腺肿的病人。

　　5.皮质激素诱导的高钙血症：皮质激素可通过对骨、肠和甲状旁腺的作用来影响钙的代谢，其中对骨骼的影响最重要。皮质醇增多症可引起骨质脱钙和骨质疏松。约4%～65%的Cushing综合征病人有肾结石，而且无症状的肾钙化的发生率比这还高。

　　6.嗜铬细胞瘤：高钙血症最多见于多发性内分泌肿瘤Ⅱ型，后者可见原发性甲状旁腺功能亢进、甲状腺髓质癌和肾上腺肿瘤多种疾病并存。儿茶酚胺可刺激PTH分泌和骨质脱钙。胰岛细胞肿瘤可分泌VIP引起高钙血症。

　　7.制动综合征：长期卧床由于骨质脱钙而引起高钙血症。但在骨质代谢正常的病人，仅因制动引起的高钙血症很少见，多数都有其他的疾病，例如paget's病、原发性甲状旁腺功能亢进和恶性肿瘤。

　　8.医源性高钙血症：某些药物治疗可引起高钙血症，如噻嗪类利尿剂，治疗乳腺癌的雌激素和抗雌激素及乳碱综合征。噻嗪类利尿剂可通过增加近端肾小管对钙的重吸收，减少血浆容量及增加靶组织对PTH的敏感性而引起高钙血症。另外，过量VitD摄入和VitA中毒也可引起高钙血症。

　　(三)高草酸尿症

　　原发性高草酸尿症是一少见的基因障碍，其肝脏产生内源性草酸过多。肠源性高草酸尿症一般发生于短肠综合征和肠道吸收功能不良。复发性草酸钙结石病人表现出轻度的高草酸尿症或红细胞转运草酸增加。

　　1.草酸产生增加：原发性高草酸尿症是一种严重的遗传性疾病，尿中排出过量草酸，极易形成结石，还可在肾或心肌组织形成异位钙化，威胁病人生命。根据酶类缺乏的不同，可分为二型。Ⅰ型称乙醇酸尿型，系过氧化物酶体的丙氨酸.乙醛酸转氨酶缺乏，影响乙醛酸在过氧化物酶体内向甘氨酸转化。Ⅱ型称左旋甘油酸尿型，系右旋甘油酸脱氢酶缺乏，导致羟丙酮酸不能向右旋甘油酸转化，因此形成大量草酸和左旋甘油酸而排泄于尿中。

　　2.肠源性高草酸尿症：摄入的草酸一般经过胃和结肠吸收。任何原因导致吸收不良，如小肠切除、内源性疾病，空回肠短路，都可增加结肠粘膜对草酸的通透性。而且由于胆盐对结肠上皮的作用及小肠内钙盐减少，均可使草酸变为可吸收形式。

　　3.轻度代谢性高草酸尿症：许多研究指出，轻度代谢性高草酸尿症，至少同高钙尿症一样，是特发性草酸钙结石形成的重要原因。在含钙结石病人中，约0.3%～50%可检测到高草酸尿症。最具说服力的证据是，Baggio等发现79%的特发性草酸钙结石病人的红细胞跨膜转输草酸增加。但尿中草酸排泄增多的原因现在一直未能明确。推测可能的原因为：肠道吸收草酸增加或肾小管分泌草酸异常或饮食中蛋白摄入过多。

　　(四)高尿酸尿症

　　1968年Gutman等注意到痛风的病人不仅形成尿酸结石，而且也形成草酸钙结石。Smith等也观察到特发性草酸钙结石病人血尿酸浓度较正常人增高。Coe和Parks等发现，在1117个含钙结石病人中，277例(24%)有高尿酸尿症，约12%的结石为尿酸和草酸钙组成的混合性结石。而且高尿酸尿症性草酸钙结石患者，较高钙尿症性含钙结石患者形成结石的风险更大。

　　发生高尿酸尿症的主要原因是饮食中嘌呤食物摄入过多，也有证据表明，肾小管分泌尿酸异常引起高尿酸尿症。由于尿酸可诱导草酸钙晶体成核，及尿酸钠可吸附草酸钙晶体生长的抑制物，如GAGs，糖蛋白，因此高尿酸尿状态下容易形成草酸钙结石。

　　(五)低枸橼酸尿症

　　过去，人们对低枸橼酸尿症的重要性认识不足，现在它被认为是草酸钙肾结石形成可以被纠正的重要因素。大约15%～63%的肾结石病人有低枸橼酸尿症，其中10%只有低枸橼酸尿症一种代谢异常，而其余则和其他代谢异常共存。女性结石病人的低枸橼酸尿症比男性结石病人更多见。

　　尿枸橼酸可与Ca2+形成螯合物，而且可抑制草酸钙晶体的同质成核和草酸钙、磷酸钙晶体的生长和聚集。另外，它尚可复原结石病人的T-H蛋白抑制结石形成的活性。

　　酸中毒是低枸橼酸尿症最重要的原因，例如肠道炎症性疾病及慢性腹泻可引起代谢性酸中毒。其他原因有低镁尿症，噻嗪类利尿剂引起的低钾血症和代谢性酸中毒，蛋白质摄入过多，钠盐摄入过多，重体力劳动和降解枸橼酸的尿路细菌感染。现有证据表明，肾结石病人肾小管重吸收枸橼酸增加。提示肾小管重吸收增强，而非肠道吸收减少，可能是肾结石病人低枸橼酸尿症的原因。

　　总结：许多草酸钙结石病人不只有一种代谢异常，而是多种代谢异常共存。Menon等报道，在52个草酸钙结石病人中，26个有高草酸尿症，而其中48%有高钙尿症，38%有高尿酸尿症，21%有低枸橼酸尿症，仅12%只有高草酸尿症。Park等报道，在3473例结石病人中，41%有高钙尿症，而其中25%有高尿酸尿症，23%有高草酸尿症，17%有低枸橼酸尿症。上述资料提示，肾结石病人在肠和肾处理形成结石的代谢产物方而可能有非特异性的异常。

　　二、磷酸钙结石与肾小管酸中毒(RTA)

　　肾结石主要以磷酸钙组成的结石约占10%。虽然草酸钙结石经常含有磷酸钙的组分，但纯磷酸钙结石极为少见。这样的结石更常见于女性且常有肾小管酸化障碍。因此如果结石分析发现为纯磷酸钙结石，则应检查有无远端肾小管性酸中毒。在甲状旁腺功能亢进和结节病的病人，纯磷酸钙结石很少见。

　　肾小管酸中毒(RTA)是一种肾小管分泌H+障碍和尿液酸化障碍的临床综合征。由于尿中pH增加，导致磷酸的二价或三价离子增多，故而增加磷酸钙的过饱和浓度，因此容易形成磷酸钙结石。一般分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ型。

　　1.Ⅰ型：远端肾小管酸中毒：远端RTA的特征是低钾血症、低氯血症，非阴离子间隙性代谢性酸中毒，pH值一般高于6.00远端RTA可分为原发性和继发性，大约2/3的病人为成人，1/3的病人为小孩，其中多数为婴儿。大约70%的成人型RTA都有肾结石。其结石组成主要是磷酸钙。结石发生的部位一般在肾乳头尖部和肾髓质，而肾皮质和肾钙化很少见。远端RTA形成磷酸钙结石的机制是高钙尿症，低枸橼酸尿症和尿pH升高，其中低枸橼酸尿症是最重要的代谢因素。其基础代谢障碍是远端肾小管不能建立和维持肾小管和血液间的H+浓度梯度。

　　2.Ⅱ型：近端肾小管性酸中毒：其特点与Ⅰ型一样，表现为低钾血症，低氯血症，非阴离子间隙性代谢性酸中毒。其远端肾小管功能完善，能够建立肾小管与血液间的H+浓度梯度，但因近端肾小管不能重吸收碳酸，故使尿液碱化。

　　Ⅱ型RTA一般与范可尼氏病相关联，主要表现为尿中糖、氨基酸、尿酸、磷酸、碳酸分泌增多。绝大多数学者认为，典型的近端肾小管性酸中毒病人一般不发生肾结石和肾钙化。

　　3.Ⅲ型RTA:Ⅲ型现在认为是远端肾小管酸中毒的一种。

　　4.Ⅳ型肾小管性酸中毒：Ⅳ型RTA是最近发现的一种RTA，一般极少见肾结石和肾钙化。此病更常见于糖尿病性肾病和间质性肾病。与对照组相比，ⅣRTA尿中Ca2+、尿酸和pH均较低，因此，IV RTA的病人并不形成尿酸结石和含钙结石。

　　三、尿酸结石

　　尿酸结石有先天性和后天性之分。如系遗传属常染色体显性遗传，后天者多为痛风和血液病如急性白血病患者。大约20%痛风患者可产生尿酸结石，系内源性尿酸产生过多。急性白血病患者接受化疗后，大量肿瘤细胞遭到破坏，释出大量核酸并在体内转为尿酸。

　　尿酸结石形成的因素有三：①吸收，产生和分泌尿酸增多，导致尿中相对不溶性的尿酸过饱和浓度增高。②尿酸结石病人的尿pH通常偏低。Millman等发现尿酸结石病人的尿pH值为5.5±0.4，而草酸钙结石病人尿pH值为6.0±0.4。尿pH值与尿酸的溶解度直接相关。尿pH为5，溶解尿酸为100mg/L;尿pH为6，溶解尿酸为500mg/l，;尿pH为6.5.则90%以上的尿酸被溶解。③尿酸结石的病人通常尿量偏少，因此尿中尿酸的浓度更加增高。

　　四、感染性结石

　　感染性结石约占所有结石的2%—20%，主要成分为磷酸镁铵，可混有碳酸成分。感染性结石的结晶形成必须有两个条件，即尿pH≥7.2和尿中铵的存在。其主要原因是产生脲酶的细菌引起的尿路感染。产生脲酶的细菌有绿脓杆菌、枯草杆菌、粘质沙雷氏菌类、产气肠杆菌、奇异变形杆菌等，甚至尿素支原体也有分解尿素的作用。脲酶可将一个分子的尿素分解为2个分子的NH3和CO2，NH3和H2O结合即形成NH4+，使尿pH值升高。此外，细菌感染可增加晶体对尿路上皮粘膜的依附性，可能与NH4+损害尿路上皮的GAGs保护层有关。

　　但在感染性结石中，也可分离培养出的大肠杆菌，该菌不产生脲酶。有人证实，大肠杆菌感染可减少尿激酶活性，增强涎酸酶活性，进而产生基质物质，有利于晶体对尿路上皮粘膜的依附。

　　五、胱氨酸结石

　　胱氨酸结石约占尿路结石的1%，而且仅发生在有胱氨酸尿症的病人。胱氨酸尿症是一种先天性疾病，主要代谢障碍是肠和肾的跨膜胱氨酸转运障碍，导致肠吸收胱氨酸减少和肾小管重吸收胱氨酸减少。它分杂合子和纯合子两类，只有纯合子才形成胱氨酸结石。胱氨酸结石为不透光结石，为黄棕色蜡样外观。多见于儿童，且为多发，可形成鹿角状结石。2/3的纯合子形成纯胱氨酸结石，另1/3的纯合子则形成含有草酸钙和胱氨酸的混合性结石。

　　胱氨酸结石形成的原因是，在正常尿pH范围内胱氨酸极难溶解。如pH为5.溶解胱氨酸为300mg/L; pH为7，溶解胱氨酸为400mg/L; pH为9，则有1000mg/L被溶解。

　　六、他类型结石

　　1.黄嘌呤结石及2、8羟腺嘌呤结石：均极罕见。两种尿石皆有遗传性缺陷。黄嘌呤石主要因黄嘌呤氧化酶缺乏及肾小管漏出，以致产生黄嘌呤尿，严重的可形成黄嘌呤石。

　　2.医源性结石：乳碱综合征可引起含钙结石。此外服用乙酰唑胺、氨硫脲、四环素及索米痛等均有形成结石的报道。过去磺胺药物中，最易形成结晶的是磺胺嘧啶，其次磺胺噻唑和磺胺甲基嘧啶，如辅以碱化尿液药物，可防止磺胺结晶形成。还有服用含硅的药物可形成硅石，例如服用Triamterene治疗高血压时，可形成Triamterene石。

　　3.基质结石：即一种由粘蛋白形成如软橡皮样物，患者常伴有严重的尿路感染和由于肾功能受损所引起的低钙尿。