显微镜下多血管炎 （显微镜下多血管炎,血管炎）

　　1.显微镜下多血管炎的治疗概要：

　　显微镜下多血管炎治疗应根据疾病的病变范围、进展缓急和炎症程度来决定。每日应用环磷酰胺和糖皮质激素。每月静脉输注CTX冲击替代方案。甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)替代方案。激素单药替代治疗。缓解后通常需要继续应用免疫抑制剂以减少复发机会。MPA的二线治疗药物及注意使用等。

　　2.显微镜下多血管炎的详细治疗：

　　治疗

　　MPA病人的临床表现不一，治疗应根据疾病的病变范围、进展缓急和炎症程度来决定。治疗可分三个阶段：诱导期、维持缓解期和治疗复发。

　　英国风湿病协会(BSR)/英国风湿病专科医师协会于2007年联合发表了成人ANCA相关性血管炎的治疗指南，在该指南中就MPA等原发性ANCA相关系统性血管炎的诊断、分类、初始治疗、维持治疗方案以及随诊和提高患者的生活质量等诸方面提出了指导性意见。

　　MPA的临床表现各异，有的仅表现为轻微的系统性血管炎和轻微的肾衰竭;有的则急性起病，病情凶险，快速进展为肾衰竭，并可因肺毛细血管肺泡炎导致呼吸衰竭。因此本病的治疗主要依据疾病的病变范围、进展情况以及炎症的程度来决定。治疗显微镜下多血管炎的药物与治疗结节性多动脉炎相似。但由于急性期的显微镜下多血管炎临床表现多更急和更重，有2/3的病人在急性期死于肾衰竭、肺出血和治疗并发症。随访中的显微镜下多血管炎更容易复发。所以治疗初期更强调大剂量激素和环磷酰胺治疗，尤其对于肾功能衰竭和肺出血者更是如此。

　　2.1.起始治疗

　　2.1.1.每日应用环磷酰胺和糖皮质激素 几项近期的大规模临床研究结果表明激素联合CTX治疗可诱导85%～90%的患者病情得到缓解，其中75%可达完全缓解。因此，建议对于大多数MPA患者采用激素和CTX联合治疗，尤其对于病情危重者(包括血肌酐>2.0mg/dl、肺部受累导致低氧血症、中枢神经系统受累者和肠道穿孔梗死)更是如此。

　　每日口服CTX与激素联合治疗方案：口服CTX1.5~2mg/(kg·d)至病情得到稳定缓解，通常需要3~6个月。同时密切监测WBC计数，调整CTX剂量使得WBC>3×10^9/L，中性粒细胞>1.5×10^9/L。关于激素冲击治疗的指征尚无一致意见，有学者建议所有MPA患者均应给予甲强龙冲击治疗[7～15mg/(kg·d)或500~1000mg，共3天];另一些学者则认为冲击治疗只用于有坏死性肾小球肾炎、新月体肾炎或严重呼吸系统病变的患者。口服激素通常从泼尼松1mg(kg·d)(最大量60~80mg/d)开始，维持2~4周至病情得到明显改善，然后开始缓慢减量。一般在2个月后减至20mg/d，激素总疗程不小于6~9个月。一般不采用隔日减量的方法。

　　达病情缓解所需时间：从CYCAZAREM试验可以估计常规治疗达病情缓解所需的平均时间。该试验是关于CTX和AZA对于ANCA相关性血管炎维持治疗疗效的研究。共93%的患者病情得到缓解，其中77%的患者在治疗后3个月内病情缓解，16%的患者在3~6个月时得到缓解。

　　2.1.2.每月静脉输注CTX冲击替代方案 由于长期口服CTX可能导致严重的不良反应，因此有人尝试采用替代方案作为MPA的初始治疗，但目前尚无一种可以超过每日口服CTX和皮质激素的方案。每月静脉输注CTX冲击方案可以减少CTX的累积剂量，治疗方案的通常剂量为0.5.1.0g/m2BSA，维持3~6个月至病情稳定缓解。在应用CTX的同时给予泼尼松，方案同上。关于静脉输注CTX治疗MPA有效性的资料尚十分有限，不同专家和学者之间亦无一致性意见。2001年de Groot等人发表了一项荟萃分析，纳入3个前瞻性随机研究共143例ANCA相关性血管炎患者，结果发现两种方案对于缓解病情的疗效相近，静脉冲击治疗不良反应较小但复发率高。另一项直接比较两种方案的CY-CLOPS试验正在进行之中，初步的数据显示两者疗效和短期安全性无差异，但静脉冲击方案组的CTX累积剂量较小。对于大多数MPA患者来说，两者都可使病情得到缓解，在治疗过程中均需密切随诊，避免粒细胞减少等不良反应。

　　2.1.3.甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)替代方案 考虑到甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)在治疗RA中的有效性，每周小剂量MTX也被用于治疗病情相对较轻的ANCA相关性血管炎。MTX起始剂量为0.3mg/(kg·w)，但不超过15mg/w。如果耐受良好，可逐渐以每周2.5mg的速度加量至20~25mg/w。由于MTX的结构与叶酸相似，可以竞争性抑制二氢叶酸与二氢叶酸还原酶的结合，因此建议在给予MTX的同时给予叶酸1～2mg/d或甲酰四氢叶酸(2.5～5mg/w，MTX用药24小时后再给药)。激素与MTX同时使用，剂量与每日口服CTX与激素的联合方案相同。NORAM试验比较了MTX和CTX在诱导无肾脏受累的ANCA相关性血管炎病情缓解的作用。入组患者随机分为MTX组(20~25mg/w口服)和CTX组(2mg/(kg·d)口服，所有患者均接受泼尼松龙治疗。疗程为1 2个月。结果发现：第6个月时MTX组和CTX组分别有90%和94%的患者达到病情缓解，但MTX组达缓解时间比C，Ⅸ组长2个月;达到病情缓解的患者在第18月出现病情复发者以MTX组为多(70%比47%);每组均有2例患者死亡;CTX组发生白细胞减少的比例较高，MTX组发生肝功能异常的比例较高。因此，对于病情较轻的患者，MTX在诱导病情缓解率方面与CTX相似，但复发率高，故建议仅用于无肾脏受累且对CTX不耐受的患者。

　　2.1.4.激素单药替代治疗 通常不作为诱导病情缓解的治疗方案，因为文献报道的缓解率比联用CTX者低得多(56%比85%)，而且复发率也高得多。尤其对于病情严重的患者，如有肾小球肾炎的患者，更为如此。在一项研究中在美国NIH进行评估的57例患者经泼尼松单药治疗，有肾脏受累的患者中无1例得到病情的持续改善，其中55例(96%)最终仍需应用CTX。

　　2.1.5.血浆置换 近年来一些随机对照的临床研究结果未显示对于ANCA相关性血管炎及其相关的局灶坏死性肾小球肾炎应用血浆置换对于改善肾功能总体上有获益，但对于就诊时即已需透析的患者可能有益。在一项随机临床试验中，48名患者均接受免疫抑制剂治疗，但一组还同时接受血浆置换。结果显示在17名血清肌酐<5 7mg="" dl="" 12="">5.7mg/dl但不需要透析的患者是否接受血浆置换不改变其预后。血浆置换似乎对于需要透析治疗者的预后有益。由于目前资料尚不充分，因此应用血浆置换主要根据临床经验，需要谨慎权衡血浆置换可能带来的风险(如深静脉置管相关并发症、感染等)与其潜在获益之间利弊。在ANCA相关性血管炎患者中有3类可能从血浆置换的治疗中获益。

　　同时出现抗GBM抗体者：根据回顾性研究显示单纯抗GBM抗体阳性者行血浆置换有肯定的获益，因此认为抗GBM抗体和ANCA均阳性者可从血浆置换治疗中获益。在Levy等人的研究中，39名患者中有12名存在抗GBM抗体，肾活检免疫荧光病理显示线样IgG沉积在GBM位置，但其靶抗原并非Goodpasture综合征相关的Ⅳ型胶原的α-3链。

　　存在严重肺泡出血者：基于抗GBM抗体阳性的肺出血患者行血浆置换有效，且理论上血浆置换能够去除致病性ANCA，因此虽然没有对照性临床试验证实，大多数学者仍认为存在肺泡出血的患者应行血浆置换治疗。Klemmer等人回顾了1995~2001年间因ANCA相关性小血管炎并发肺泡出血的20名患者，其中14名同时合并肾功能不全(平均血清肌酐为4.7mg/dl)。所有患者均每日行全量血浆置换直至弥漫肺泡出血病情得到改善，然后改为隔日置换1次至病情缓解。在置换结束后补充5%人白蛋白溶液和2单位新鲜冰冻血浆。此外所有患者还接受静脉甲强龙冲击治疗(7mg/(kg·d)]共3天以及静脉CTX冲击治疗(0.5g/m2BSA)。9名和7名患者还分别接受机械通气和血液透析的辅助治疗。所有20名患者的弥漫性肺泡出血病情均获缓解，血浆置换平均治疗次数为6.15次(4~9次)，未发生血浆置换的相关并发症。一名患者死于肺栓塞。在13名不需行透析治疗的患者中仅有1名未获病情缓解。但此研究为一回顾性研究，未设对照组，且所有患者均同时接受激素联合CTX治疗，因此单纯血浆置换的作用可能没有作者所说的那么明显。

　　病程急性期存在严重肾脏病变者：目前仅有一些病例系列报告称血浆置换对于ANCA相关性血管炎合并严重肾脏病变者有益，可改善预后;但亦有一些研究结果认为无明确益处。2007年发表了Jayne等人进行的一项随机临床试验(MEPEX试验)，试验目的是比较甲强龙与血浆置换对于合并严重肾脏病变的ANCA相关性血管炎的疗效。研究人选137名初治WG或MPA患者，肾活检免疫荧光检查显示寡免疫性肾小球肾炎，血清肌酐5. 8mg/dl。患者随机分为血浆置换组(n=70)和甲强龙冲击组(n=67)，前者在诊断后前2周接受7个疗程血浆置换，后者接受3天甲强龙1g/d冲击治疗，两组均接受6个月泼尼松和3个月CTX标准方案治疗，然后口服AZA作为维持治疗。结果显示血浆置换组3个月时的生存率和非透析比例较高(69% vs49%)，1年时发生终末期肾病的比例较低(19% vs43%)。两组的死亡率均高，血浆置换组死亡率为27%，而甲强龙冲击组为24%。大多数死于治疗的前3个月。35例死亡患者中19例与感染有关，6例死于肺泡出血，4例死于心血管事件。MEPEX也有几个重要的不足之处：研究未设盲性分析;两组均未接受最积极的治疗，理论上应该两组均接受激素冲击治疗，然后分为血浆置换和安慰剂组进行研究;血浆置换的方案差别较大;人选的患者病情较其他类似研究更重。但MEPEX试验的结果仍然提供了有益的提示，对于急性期出现严重肾功能不全的患者在激素和CTX治疗基础上加用血浆置换可能进一步增加肾功能恢复的几率。

　　治疗通常可采用白蛋白作为补充液体。但如果患者近期做过肾活检或存在肺出血，则建议血浆置换后采用1~2L新鲜冰冻血浆作为补充液体以纠正凝血因子的消耗。如果患者合并严重感染，则建议单次给予人免疫球蛋白静脉输注以补充部分抗体。

　　2.2.维持治疗

　　除了药物诱导的ANCA相关性血管炎，MPA患者在达到临床缓解后通常需要继续应用免疫抑制剂以减少复发机会。长期应用CTX有严重的不良反应，因此在维持期应该转换为其他药物。激素对于维持病情缓解似乎不能提供更大的益处，所以一旦病情明显改善即应开始减量，通常在开始治疗后1个月左右。激素的平均疗程一般不超过6~8个月。推荐的药物有MTX和AZA，后者尤其适用于肾功能不全者。一旦患者达到稳定的病情缓解，通常在开始治疗3~6个月后，即应转换到MTX或AZA方案。如果患者经6个月治疗病情尚未缓解且对CTX耐受良好，应继续使用CTX至缓解后数月。对于已经处于透析期的肾衰患者或经积极免疫抑制剂治疗2~3个月肾功仍无恢复迹象的患者应该避免继续应用大剂量免疫抑制剂，以减少药物相关的不良反应和并发症。在患者的病情得到稳定缓解后，维持治疗通常还要再持续12~18个月。对于既往停用维持治疗后病情复发病史的患者应考虑延长维持治疗的疗程，尤其对于ANCA持续不转阴的患者。

　　2.2.1.甲氨蝶呤 每周应用MTX可作为CTX使用3~6个月后病情缓解时的维持治疗。可在最后一次CTX后1~2天内开始口服MTX[0.3mg/(kg·w)，最大不超过15mg/w)。如果患者耐受性良好，则可以每周增加2. Smg的速度逐渐加量至20~25mg/w。可同时加用叶酸或在服用MTX后24小时口服甲酰四氢叶酸(5~10mg/w)。如果病情稳定缓解2年以上，MTX可以每月减少2.5mg的速度逐渐减量至停用。曾有研究随诊平均32个月，复方率约为58%，16例肾脏病变复发者只有4例血清肌酐水平上升，但在进一步治疗后亦均恢复正常范围。病情无复发者在完全停用免疫抑制剂后16个月病情绝大多数仍然稳定。

　　在初始治疗时未用CTX的患者用MTX维持病情缓解的有效性较低。在一项随机临床试验-NORAM试验中比较了MTX和CTX对于诱导和维持早期血管炎病情缓解的作用。结果发现口服12个月MTX的患者的病情复发率显著高于应用CTX12个月者(70%比47%)。因此MTX适用于无肾脏病变或肾脏病变较轻且起始治疗应用CTX的患者。

　　2.2.2.硫唑嘌呤 口服AZA亦可作为MPA的维持治疗方案。在CYCAZAREM试验中，155例ANCA相关血管炎患者接受口服CTX(2mg/(kg·d)]及泼尼松[起始剂量1m(kg·d),12周时减量至0. 25mg/(kg·d)]治疗至少3个月，在病情达缓解的患者中随机分成CTX[1.5mg/(kg·d)]维持组和AZA(2mg/(kg·d)]维持组，两组均同时给予泼尼松10mg/d。1年后两组均给予AZA(1.5mg/(kg·d)]加泼尼松(7.5mg/d)治疗。随诊18个月的结果显示两组复发率无显著性差异(15.5%比13.7%)，在缓解期两组的严重不良事件的发生率相似。许多学者倾向于对有肾小球肾炎的患者应用AZA作为维持治疗。

　　2.2.3.激素 一旦病情得到明显缓解，即应开始激素减量，通常在开始治疗1个月以后。有些医生倾向于在应用免疫抑制剂的同时维持隔日小剂量激素。在欧洲的试验中维持剂量是泼尼松龙7.5mg/d或泼尼松10mg/d。

　　2.3.MPA的二线治疗药物

　　2.3.1.霉酚酸酯 有限的资料提示霉酚酸酯(mycopbenolatemofetil，MMF)有助于维持MPA患者病情稳定。Nowack等人的一项研究纳入了11名WG和MPA患者，开始时接受CTX(平均疗程14周)和激素治疗以达到病情缓解，然后应用MMF(2g/d)和小剂量激素共15个月，结果显示此方案可预防91%患者的病情复发，1例患者在第14个月时复发。此方案的耐受性良好。在其他几项研究中，应用MMF作为维持方案的复发率在43%~48%。

　　有研究将MMF联合激素方案用于不耐受CTX的患者的诱导病情缓解，完全缓解率和部分缓解率分别为78%和19%，但长期随诊发现复发率较高。欧洲血管炎工作组正在进行一项以MMF作为维持治疗方案的大型多中心临床试验。就目前资料而言，MMF对于ANCA相关血管炎的疗效不如对狼疮肾炎。一般来说，MMF不用于诱导病情缓解，但可用于维持治疗。

　　2.3.2.环孢素 MPA应用环孢菌素的资料较少。环孢菌素预防肾移植患者病情复发的作用不肯定，一旦病情复发仍可用CTX控制。由于环孢菌素存在潜在的肾脏毒性，因此常规不推荐作为治疗药物。

　　2.3.3.依那西普 是一种肿瘤坏死因子(TNF-α)拮抗剂，有研究探讨其作为维持治疗药物的应用价值。依那西普治疗WG的临床试验显示该药对于ANCA相关血管炎的维持治疗无明显疗效，且实体瘤的发生几率增加。

　　2.4.难治性和复发性MPA的治疗策略

　　2.4.1.定义 环磷酰胺抵抗是指MPA累及一个以上重要脏器，虽经正规剂量的每日口服CTX和激素治疗病情仍然活动。这种情况临床上相对少见，现有3个大型ANCA相关性血管炎的临床试验结果显示约有90%的患者经6个月的常规方案治疗病情均获缓解。但在临床实践中CTX抵抗的患者比例可能更高，一项病例系列研究称可达23%。值得注意的是有时临床医生所谓的“CTX抵抗”过于宽泛，原因是未能鉴别活动性病变与非活动性不可逆病变及其他疾病或药物不良反应，而后几种实际上并不是真正的CTX抵抗。

　　易复发性病程：如果患者在进行免疫抑制剂治疗时连续2次以上病情复发，或在停用免疫抑制剂后12个月内连续2次以上病情复发可称为“易复发病程”。

　　2.4.2.CTX抵抗的治疗策略 对于CTX抵抗有时是因为CTX的剂量不正确，有时是因为不能正确区别急性活动性炎症损害和慢性非活动性不可逆损害。因此建议对这类CTX反应不佳的患者首先除外药物的毒不良反应、患者依从性、慢性不可逆性损伤、感染等干扰因素，有时需行组织活检进行鉴别。对于每月静脉CTX冲击治疗的患者可考虑改为每日口服CTX治疗。对于在正规足量CTX治疗后仍无反应的患者，可考虑更换二线药物，但挽救性治疗药物的选择目前尚缺乏有充足依据的一致性意见。

　　2.4.3.MPA复发的处理策略 病情复发的治疗策略取决于病情的严重程度和患者是否仍在接受免疫抑制剂治疗。对于仍在接受维持治疗的轻度病情活动患者可尝试将激素或免疫抑制剂加量，应考虑更换免疫抑制剂。例如对于肾脏病变患者可以考虑使用霉酚酸酯。对于病情严重者及已经停用免疫抑制治疗的患者应考虑重新开始诱导治疗。因此对于病情复发的治疗基本上与初治类似，但要注意患者的肾功能减退时的药物剂量调整以及药物的不良反应。复发后的维持治疗疗程尚不清楚。

　　2.4.4.霉酚酸酯(MMF) MMF对CTX抵抗性的治疗作用还不确定。在一项初步研究中纳入12例ANCA相关血管炎患者，其中病情易复发者和CTX抵抗者各占一半，经MMF治疗后(起始剂量500mg bid，可增至1000mg bid，疗程24周，前3个月同时口服泼尼松)6例病情获缓解，但在随诊6个月后大多有不同程度的复发。另一项回顾性分析22例病情反复复发的患者应用MMF的疗效，19例获缓解，但9个月后一半的患者复发。关于MMF在此类患者的应用价值还需要进一步的研究。

　　2.4.5.抗TNF-cx治疗 目前TNF-α拮抗剂有3种：依那西普、英夫利昔单抗和阿达木单抗。前文已述依那西普对于ANCA相关性血管炎维持期治疗无效，且增加实体瘤的几率，而目前尚无阿达木单抗的相关研究资料。Booth等人进行了一项开放的小型临床试验，16名血管炎病情活动(初发或复发)患者和16名难治性患者应用英夫利昔单抗和免疫抑制剂。每组有14例(88%)获病情缓解，平均时间6.4周。分别有2名和3名患者在平均27周后病情复发。两组分别有7名和2名患者出现严重感染。此外应用抗TNF-α抗体使得药物诱导性狼疮的几率也增加。因此此类药物的疗效还不确定。

　　2.4.6.利妥昔单抗 理论上清除产生ANCA的B细胞可能对于ANCA相关性血管炎病情的缓解有效。有两项研究显示利妥昔单抗联合激素治疗ANCA相关性血管炎有效。其中一项人组11名经不耐受CTX或经最大耐受剂量CTX治疗后病情仍持续活动的患者，应用大剂量激素联合4周利妥昔单抗(375mg/m2BSA)静脉输注治疗，其中3名患者还接受了血浆置换。所有患者病情均获缓解，对利妥昔单抗的耐受性良好。在研究中发现，随着治疗反应的出现，可检测到循环中的B淋巴细胞被清除，ANCA滴度下降。在整个B细胞清除期，其疗效持续存在。

　　还有研究显示利妥昔单抗对于某些难治性血管炎相关临床表现有一定治疗作用。值得一提的是在利妥昔单抗治疗ANCA相关血管炎的一些临床试验中同时应用了其他免疫抑制剂如MMF和CTX，目的是防止抗利妥昔单抗的二级抗体形成。利妥昔单抗治疗MPA的确切疗效和用法还需要进一步的研究资料证实，目前正在进行大型的随机双盲临床试验。

　　2.4.7.静脉输注入免疫球蛋白(IVIG) 仅有少数研究探讨IVIG对于ANCA相关血管炎的治疗作用，但未能得出明确结论。近期一项随机安慰剂对照临床研究予34名ANCA相关系统性血管炎病情持续活动的患者应用IVIG，结果患者的全身性症状、关节痛及耳鼻喉等症状出现一过性缓解。13名肺部受累但无肾脏表现的患者中仅有6名病情改善。因此目前仍为IVIG治疗ANCA相关性血管炎疗效不如川崎病好。

　　2.4.8.干细胞移植 大剂量清髓性化疗后行干细胞移植技术已用于治疗严重难治性血管炎。已有用此项技术成功治疗肾脏受累的血管炎的病例报道，其中包括WG和MPA。干细胞移植在难治性MPA治疗中的确切地位还需要进一步研究。

　　2.5.终末期肾病治疗中的相关问题

　　虽然目前大多数学者认为病情在进入终末期肾病后复发的可能性大大减少，但接受长期透析的MPA患者仍有出现病情复发者。根据多个研究的结果估计ANCA阳性的MPA透析患者病情复发的几率为0.05~0.3/(人·年)，与非透析的肾病患者相似。此类患者的病情复发很容易误诊，例如将胃肠道血管炎病变误诊为腹膜透析相关腹膜炎，将肺出血误诊为透析不充分导致的肺水肿。

　　长期透析患者是否需要持续应用免疫抑制剂治疗尚无一致意见，考虑到病情复发诊断困难且可能危及生命，有学者主张长期应用免疫抑制剂维持治疗，但必须考虑肾衰竭患者长期用药可能带来的不良反应几率增高。终末期肾病患者应用CTX必须十分谨慎。有人建议在应用激素和CTX诱导缓解后3个月，用AZA替换CTX进行长期维持治疗，但理想的疗程还不清楚。有限的研究资料表明长期透析的MPA患者应用霉酚酸酯作为维持方案可能导致严重的毒性反应，出现胃肠道反应和骨髓抑制反应时需要立即减量或停用。同样MTX不应当用于此类患者。

　　关于ANCA相关血管炎肾移植的研究资料很少，有限的资料表明MPA患者肾移植后仍可发生肾脏和其他器官的病情复发。移植后的输尿管亦可受累，可能引起输尿管狭窄和梗阻性肾病。病情复发的确切风险尚不确定，Mayo Clinic对35名患者的研究显示平均随诊4.4年后仅有3例患者发生肾外器官的病情复发。肾移植后由于持续应用免疫抑制治疗使得病情复发的风险小于接受长期透析的患者，前者仅为后者的1/5。如果病情复发则需要重新使用CTX，同时需要停用某些移植相关药物。

　　肾移植的时机应至少在疾病初发或复发治疗后6个月。移植时ANCA阳性并不意味着移植肾出现肾小球肾炎复发的风险高，因此单纯ANCA阳性并非肾移植的禁忌证。

　　一项研究移植肾长期预后的试验比较了19例接受肾移植的WG和MPA患者预后和38例对照患者。两组10年生存率相似(分别为87%和90%)，移植肾存活率亦相似(分别为84%和100%)。