情感障碍 （情感障碍,情感,精神障碍）

　　大量的研究资料提示遗传因素、生物学因素和心理社会因素对情感障碍的发生有明显影响。

　　(一)遗传因素

　　1.家系研究 中、重度情感障碍在人群中的患病率为1%一2%，而情感障碍先证者的亲属患病的概率高出一般人群约10—30倍，血缘关系越近，患病概率越高，一级亲属的患病率远高于其他亲属，并且有早期遗传现象(anticipation)，即发病年龄逐代提早，疾病严重性逐代增加。由此可见遗传因素在情感障碍病因学中所占的地位。

　　2.双生子研究、寄养子研究 发现单卵双生子(MZ)患情感障碍的同病率比异卵双生于(DZ)的同病率高，可见双生子研究能强有力地说明遗传因素是主要内因。有研究发现，患有情感障碍的亲生父母所生的寄养子患病率高于正常父母所生的寄养子患病率;研究还发现，患有情感障碍的寄养子，其亲生父母患病率高于正常寄养子亲生父母的患病率。寄养子研究也可说明遗传因素的影响远甚于环境。

　　至于遗传方式，有多种假说，有的认为是单基因常染色体显性遗传.有的认为是性连锁显性遗传，也有认为是多基因遗传;但是这些假说均尚未获得证实。

　　(二)生化研究

　　1.五羟色胺(5一HT)假说 近10年来，情感障碍的5一HT假说越来越受到重视。认为5一HT直接或间接参与调节人的心境。5一HT功能活动降低与抑郁症患者的抑郁心境、食欲减退、失眠、昼夜节律紊乱、内分泌功能紊乱、性功能障碍、焦虑不安、不能对付应激、活动减少等密切相关：而5一HT功能增高与躁狂症有关。有研究发现自杀者和一些抑郁症患者脑脊液中5一HT代谢产物(5一HIAA，5一羟吲哚乙酸)含量降低，还发现5一HIAA水平降低与自杀和冲动行为有关;单相抑郁症中企图自杀或白杀者脑脊液5一HIAA水平比无自杀企图者低;还发现脑脊液5一HIAA浓度与抑郁严重程度相关，浓度越低，抑郁程度越重;抑郁症患者和自杀者的尸脑研究也发现5一HT或5一HIAA的含量降低。

　　2.去甲肾上腺素(NE)假说 临床研究发现双相抑郁症患者尿中NE代谢产物MH—PG较对照组明显降低，转为躁狂症时MHPG含量升高;酪胺酸羟化酶(TH)是NE生物合成的限速酶，而TH抑制剂α一甲基酪氨酸可以控制躁狂症，导致轻度的抑郁，可使经地昔帕明(去甲丙咪嗪)治疗好转的抑郁症患者出现病情恶化;三环类抗抑郁药抑制NE的回吸收，可以治疗抑郁症;利舍平(利血平)可以耗竭突触间隙的NE，而导致抑郁。

　　有人认为抑郁症患者脑内NE受体的敏感性增高，而抗抑郁药可降低其敏感性，产生治疗效果。

　　3.多巴胺(DA)假说 研究发现某些抑郁症患者脑内DA功能降低，躁狂发作时DA功能增高。其主要依据：多巴胺前体L—DOPA可以改善部分单相抑郁症患者的症状，可以使双相抑郁转为躁狂;多巴胺激动剂如Piribedil和溴隐亭等有抗抑郁作用，可使部分双相患者转为躁狂;新型非典型抗抑郁药，如布普品(bupropion)主要阻断多巴胺的再摄取。研究发现抑郁发作时，尿中多巴胺的降解产物HVA水平降低。另有报道，能阻断多巴胺受体的抗精神病药物，可治疗躁狂发作，亦说明情感障碍患者存在DA受体的变化。

　　4.乙酰胆碱假说 乙酰胆碱能与肾上腺素能神经元之间张力平衡可能与情感障碍有关，脑内乙酰胆碱能神经元过度活动，可能导致抑郁;而肾上腺素能神经元过度活动，可能导致躁狂。其主要证据是，毒扁豆碱(胆碱脂酶抑制剂)以及能提高脑内胆碱能活性的药物使正常对照组诱发抑郁，抑郁症患者的抑郁症状加剧，而躁狂症患者的躁狂症状减轻;毒扁豆碱可使正常对照组血浆可的松水平提高;能克服地塞米松对正常对照组HPA轴的抑制;也能提高正常人脑脊液中MHPG水平，故推测某些抑郁症患者可能存在肾上腺素能与胆碱能的不平衡。因此，抗抑郁药的抗胆碱能教应在这种类型的抑郁症中可能发挥抗抑郁作用。

　　5.GABA假说 GABA是中枢神经系统主要的抑制性神经递质，临床研究发现很多抗癫痫药如卡马西平、丙戊酸钠具有抗躁狂和抗抑郁作用，它们的药理作用与脑内GABA含量的调控有关。有人研究发现双相障碍患者血浆和脑脊液中-GABA水平下降。

　　(三)神经内分秘功能失调

　　很多内分泌疾病可伴有情感症状，许多激素如肾上腺皮质激素可引起心境的改变，抑郁症患者可有内分秘方面的异常，故认为内分秘异常可能是情感障碍的病因。近年来大量研究资料均证实某些内分泌改变确与情感障碍有关。

　　1.下丘脑一垂体一肾上腺轴(HPA)

　　通过监测血浆皮质醇含量及24h尿17一羟皮质类固醇的水平，发现抑郁症患者血浆皮质醇分泌过多，提示患者可能有HPA功能障碍。还发现抑郁症患者不仅血浆皮质醇浓度增高，而且分泌昼夜节律也有改变。无晚间自发性皮质醇分泌抑制。其次，约40%抑郁症患者在下午11时服用地塞米松lmg后，次日下午4时及11时测定血浆皮质醇高于137.95nmol/L(5μg/d1)为阳性，即地塞米松不能抑制皮质醇分泌。新近研究发现单相精神病性抑郁症和老年抑郁症患者，地塞米松抑制试验(DST)的阳性率高于非精神病性抑郁及年轻者。抑郁症患者DST异常是比较稳定的，往往随临床症状缓解而恢复正常。有研究发现重症抑郁症患者脑脊液中促皮质激素释放激素(CRH)含量增加，认为抑郁症HPA异常的基础是CRH分泌过多。

　　2.下丘脑一垂体一甲状腺轴(HPT) 研究发现抑郁症患者血浆甲状腺释放激素(TSH)显著降低，游离T4显著增加，而患者对抗抑郁药反应可能与游离T4下降有关。许多研究还发现25%一70%抑郁症患者TSH对促甲状腺释放激素(TRH)的反应迟钝，TSH反应随抑郁症状缓解而趋于正常。TSH反应迟钝的患者预示对抗抑郁药治疗效应好。

　　3.下丘脑一垂体一生长素轴(HPGH)

　　新近研究发现抑郁症患者生长素(GH)系统对可乐定刺激反应是异常的，通过测定突触后α受体敏感性发现，抑郁症患者GH反应低于正常对照组。有人还发现抑郁症患者GH对地昔帕明的反应降低，有些抑郁症患者GH对胰岛素的反应降低，在双相抑郁及精神痛性抑郁患者中更为明显。但抑郁症患者GH调节不正常的机制尚未阐明。

　　(四)神经生物学研究

　　近年来，人们逐渐认识到情感障碍患者在脑、神经细胞和信号分子水平都存在异常。情感障碍患者的边缘一丘脑一皮质环路和边缘一皮质一纹状体一苍白球一丘脑环路的糖代谢和脑血流都发生了改变。同时抑郁症患者的皮质容量、神经元数量与大小及胶质细胞数量也发生了改变。抗抑郁药物可能通过影响磷酸肌醇环路、Wnt信号通路和神经营养因子下游信号转导通路等发挥其抗抑部作用。

　　1.与情感障碍有关的脑区和环路 PET研究表明，情感障碍患者边缘叶和前额叶局部发生了糖代谢和脑血流异常，未经治疗的家族性抑郁症患者的杏仁核、眶回、内侧丘脑等部位脑血流量升高，这些异常提示，边缘一丘脑一皮质环路和边缘一皮质一纹状体一苍白球一丘脑环路可能参与情感障碍行为的发生。随着情感障碍患者临床症状的改善，部分异常脑血流和糖代谢可以得到逆转，提示这些部位的神经生理活动会对抑郁心境和认知作出调节反应，但即使经过有效的抗抑郁治疗，这些部位的脑血流和糖代谢异常也不能完全恢复。MRI和尸检发现，不依赖情绪状态而持续存在的脑结构异常与相对应的代谢异常有关。

　　2.境障碍时神经元和胶质细胞的变化 大量尸检研究发现，抑郁症患者海马、胼胝体膝下区、眶回、背前侧前额叶和杏仁核等部位的皮质容量、神经元数量与大小和胶质细胞数量均降低。另外还发现皮层一些区域神经元体积也变小，这种神经元丢失可能是程序性细胞死亡的结果。研究发现，应激可抑制神经发生，而抗抑郁治疗可促进神经发生。长期抗抑郁治疗可增加齿状回颗粒细胞的神经发生。长期NE和5一HT的选择性再摄取抑制剂和电休克治疗都可促进新生神经元的增殖和存活，可见刺激神经元活动可以增强神经元发生，提示神经发生可能受神经元可塑性调节。近期的一项研究证明大脑皮层也存在神经发生，提示抑郁症患者皮层细胞丢失的可能原因是神经发生减少。

　　关于情感障碍中胶质细胞特别是星形胶质细胞的变化早有报道。有人测定了20例名情感障碍患者血浆中的S100B浓度，结果表明与健康人相比，抑郁症和双相障碍躁狂发作患者的S100B浓度明显升高。S100B作为星形胶质细胞损伤的标志物，其增多可能归因于星形胶质细胞损伤和血脑屏障的破坏，也可能通过星形胶质细胞使S100B分泌增多。而且，抗抑郁治疗能使S100B浓度随抑郁症状的改善而降低。由此可见，胶质细胞的功能异常与神经元结构可塑性的损害及抑郁症整个病理生理过程密切相关。

　　3.情感障碍时神经元内信号转导通路的变化 抗抑郁药作用机制的研究发现，有几条信号转导通路与情感障碍的发病关系密切。

　　(1)磷酸肌醇一蛋白激酶C环路研究发现，抗抑郁药物和心境稳定剂可抑制磷酸肌醇一蛋白激酶C通路。锂盐和丙戊酸盐可以减少肌醇向胞内转运;同时锂盐作为肌醇磷酸酶的非竞争抑制剂，可阻止三磷酸肌醇转化为肌醇，从而影响了蛋白激酶c信号转导通路。此外，锂盐、丙戊酸盐和卡马西平可促进神经元生长，抑制其凋亡。而且长期使用锂盐和丙戊酸盐都可降低海马中MARCKS的表达，促进神经元突触延伸。

　　(2)Wnt信号通路抗抑郁药和心境稳定剂可通过作用于Wnt信号通路来提高神经元可塑性。Wnt附在细胞表面G蛋白偶联受体上。可以激活中间激酶disheveled。激活的disheveled可抑制GSK一3B和蛋白激酶A，而GSK一3B可以磷酸化β一链蛋白，从而使其降解。锂盐通过抑制GSK一3B可提高β一链蛋白水平，产生抗凋亡效应.并通过Tef/Lef—l刺激轴突生长。丙戊酸和其他抗惊厥药物，也通过抑制GSK一3β或诱导β一链蛋白来抗凋亡。

　　(3)神经营养因子下游信号转导通路抗抑郁药和心境稳定荆可影响神经营养因子信号转导通路.包括PI-3K-PKA通路和MAPK通路。PI一3K—AK可通过阻断促凋亡因子抑制程序性死亡。含有细胞外信号调节激酶(ERK)的MAPK通路，也通过调节一些转运因子。如环磷腺苷反应元件结合蛋白(CREB)来促进细胞存恬和突触可塑性。同时在前额叶也观察到Bad的失活和CREB靶目标Bcl一2的上调。脑源性神经营养因子(BD.NF)信号转导通路可能也参与电休克治疗和抗抑郁药物治疗的作用机制。长期电休克治疗和抗抑郁药物治疗，通过增加CREB和CRE介导的基因表达上调，从而上调BDNF和TrkB的表达。研究表明，脑内灌注BDNF.可能通过提高5一HT神经元功能来发挥其抗抑郁作用。给予NE和5一HT选择性再摄取抑制剂等抗抑郁药+可增加海马中BDNF的表达。MAOI和电休克治疗也可增加前额叶BDNF水平。可见情感障碍中存在着神经元可塑性和细胞修复能力的选择性损害.这些损害是否与情感障碍患者机体的生化紊乱程度和持续时间相关、是否提高了患者对情感障碍的易感性、是否是情感障碍的病因学基础目前尚不清楚，有待进一步研究。

　　(五)神经影像学研究

　　近如年来，医学影像学技术的发展，使精神科工作者不仅可以凭借影像观察到脑部形态学的改变，并且可通过测定患者脑局部血流和葡萄糖的代谢等了解大脑的功能。目前功能性影像技术对抑郁症的研究较多，而对其他亚型尚未开展广泛和深入的研究。

　　1.CT VonGall和Becker(1978年)首先对单相抑郁症患者37人进行脑CT检查，并与45例精神分裂症和其他疾病对照，结果发现13.5%单相抑郁患者显示脑室扩大，10.8%显示脑沟增宽。后来又有数个研究也发现情感障碍患者CT异常。

　　(1)脑室扩大：根据Jeste等(1988年)的复习，在20篇有关研究报道中。17篇报道脑室较正常对照组为大。各组发生率介于12.5%～42%。有研究指出，情感障碍患者脑室扩大与精神分裂症并无显著差异;单相抑郁与双相抑郁之间CT异常亦并无明显差异。

　　(2)脑沟宽度：32l例情感障碍患者中，17%显示脑沟增宽，而正常对照组为4%。脑沟增宽在单相抑郁与双相抑郁间也无差异。Saeehetti等(1992年)指出，情感障碍患者脑室扩大或皮质萎缩与出生季节无关。

　　(3)小脑萎缩：244例情感障碍患者中，26%发现小脑蚓部萎缩。另一项比较研究表明，双相抑郁有小脑萎缩者占8%，而单相抑郁却无一例。

　　(4)其他：情感障碍患者可见其他CT异常，如隔部一尾状核间距离缩短和半球间沟增宽，放射密度增宽或减低，第三脑室宽径增加。

　　情感障碍患者脑CT异常发生率接近或类似精神分裂症，这两类研究的病例均系住院且接受药物治疗者，有的属于难治性或慢性病例，因此CT异常仅反映他们有较多的器质性特征。

　　2.MRI MRI用干情感障碍的研究较少。Rangel一Guerra等(1983)研究锂盐对T1弛豫时间的影响，结果发现未服药的20例双相患者中有17例人额叶和颞叶Tl大于正常人;用锂盐治疗10天后，TI弛豫时间降低到正常，提示未治疗者前额叶和颞叶处于相对水肿状态，通过锂盐治疗得以纠正;正常人用锂盐对T1弛豫时间并无影响。外周的研究证实锂盐的影响，如Rneenthal等(1986)用MR[研究锂盐治疗前的双相患者红细胞计数，发现在Tl时间是上升的，用锂盐1局后恢复正常。Coffdy等(1988)和Krishman等(1988)发现老年抑郁症患者皮质下白质显示MRI信号超敏感。Dutpent等(1989)发现双相患者显示与精神状态不相关的皮质下白质不正常为57%，而年龄相仿的正常人并非如此。Dupont等(1990)报道双相患者伴有的MRI不正常与既往多次住院和较多认知损害相关。Hanesr等(1988)发现情感障碍患者的额叶与半球比率较正常对照组显著减小，而Johnstone等(1989)却未发现额叶大小有何改变，然而精神分裂症与对照组之间却存在差异。Hussein等(1991)发现重性抑郁症与对照组比较，前者有显著小的壳核，容积缩小。