二尖瓣和主动脉瓣双病变的病因可分风湿性和非风湿性两大类。其中以风湿性最常见,尤其是在非洲、印度、南美洲以及包括我国在内的许多发展中国家。在非风湿性病因中以退行性变和感染性心内膜炎常见。特别是在一些如美国、英国和日本等发达国家,由于社会经济及医疗条件的改善,近一二十年来风湿性心脏病已显著减少,相对而言,退行性变(或黏液样变)引起的联合瓣膜病呈明显上升趋势,成为联合瓣膜病的主要病因之一。原发性感染性心内膜炎近年来也呈上升趋势,以侵及左侧心瓣膜多见,常常先侵及一个瓣膜(以主动脉瓣最常见),若未及时得到诊治,然后随着病情发展再侵及另一瓣膜(如二尖瓣)。另外,一些主要引起单瓣膜病变的因素也可继发引起联合瓣膜病变。如钙化性主动脉瓣狭窄可引起左心室和二尖瓣环的扩大或钙化、直接侵及二尖瓣环和瓣叶致继发性二尖瓣关闭不全,这在老年人中较常见。其他病因如系统性红斑狼疮、继发性高甲状旁腺素症、放射性损伤、外伤、Werner综合征以及厌食性减肥药物等也可引起二尖瓣和主动脉瓣双病变,但在临床上非常罕见。
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