金制剂

金制剂

  1929年Forester首先报道了金对类风湿关节炎的可喜治疗效果,开创了现代金制剂的临床应用。金制剂分为口服金与注射金两种,国内从未生产注射金,现国内临床上用的是金诺芬(auranofin)。它是一种混合口服金制剂,其活性成分主要是四乙酰基葡糖金和三乙基磷金。

  用法用量:

  金硫丁二钠:肌注:10mg/次,1次/周。剂量由1mg、5mg、然后到10mg,给到病人的耐受量,通常达到每周50mg剂量。当用药总量约1g时,间隔1周,维持治疗量为20~50mg/2~4周。

  金硫葡糖:肌注:10mg/次,1次/周,逐渐增加到50mg/周,总剂量可达0.8~1g。

  金诺芬:口服。一般剂量为成人一日口服金诺芬6mg(2片),可在早饭后服2片,或早饭及晚饭后各服1片,初始剂量也可一日3mg(1片),二周后增至一日6mg(2片);如服用六个月后效果不显著,剂量可增加至一日9mg(3片),分3次服用;一日9mg(3片)连服三个月效果仍不显著,应停止用药。儿童口服首剂0.1mg/kg,一日1次,之后0.15mg/kg,较大日剂量0.2mg/kg。

  金诺芬口服后其所含金的25%经胃肠道吸收,其中40%的金与红细胞结合,60%与血浆蛋白结合,并通过与血浆蛋白的结合转运到关节液。关节液中的浓度是血液浓度的一半,金在炎性滑膜组织中浓度高,大量存在于滑膜细胞中。未被吸收的及随胃肠道粘膜上皮排出的金随粪便排出体外。金诺芬的主要消除途径是通过粪便(84%~92%Q),而经过尿液的只占服用量的9%~17%。长期服用恒量的金诺芬,血金浓度约在12周达峰值,并保持稳状浓度。血金浓度约在服药后12周达稳定状态,被吸收金的血浆半减期为 11~31天,平均 26天,体内半减期为 80天。吸收金中约 60%(相当于口服剂量的15%)由肾排出,其余由胃肠道排出。母乳乳汁中浓度低。金诺芬代谢迅速,在体内蓄积较少,每日口服金诺芬6mg,蓄积30%。此外,虽然血金浓度和金诺芬的剂量成比例,但血中金浓度与疗效或不良反应间的相关性尚未得到证实。

  金制剂具有抗炎、免疫抑制作用。其作用机制尚未明确,但动物实验证实金制剂能降低血管渗透性;抑制白细胞向炎症区域趋化;抑制吞噬细胞功能,抑制粒细胞及巨噬细胞的溶酶体酶释放;抑制致分裂原、抗原刺激下的淋巴细胞分裂增殖反应:抑制抗体依赖的细胞毒等。

  金诺芬用于治疗类风湿关节炎的药理作用尚不十分清楚。国外对注射金的研究更多。口服金虽副作用较注射金为少,但疗效不如注射金。口服金副作用主要为大便稀或次数多,而注射金则为血小板减少及蛋白尿、单核细胞/巨噬细胞似为金的主要靶细胞,对巨噬细胞作用(如抗原呈递作用受阻抑等)之后,巨噬细胞及清膜细胞吞噬金盐,细胞内金浓度高于血清中浓度5~10倍。肌注金12周后,巨噬细胞表达的细胞团子如 IL-1、IL-6及TNFα皆下降,滑膜层中巨噬细胞减少,而 T及 B淋巴细胞无影响。

  药物相互作用:

  1.青霉胺,有合用导致皮疹和骨髓抑制的报道。合用时应监测药物对骨髓的毒性,必要时停药。

  2.细胞毒药物或抗疟药,以上药物本身即可引起与本类药物类似的毒性,合用时应注意。

  药理毒理:

  本品是一种起效较慢的抗类风湿关节炎药。

  药理学试验证明本品具有一定的抗炎作用。按金诺芬3.86(金1.12)mg/kg一日2次,给清醒的狗连续口服3天,心电图未有明显变化,按15.5(金4.5)mg/kg导入麻醉狗的十二指肠内,给药1~3小时后,血金浓度可达0.5 mg/ml~1.0mg/ml,对血压心率及呼吸均无影响。本品抗类关节炎的作用机制尚不清楚。

  适应症:

  主要用于治疗类风湿性关节炎,有效率在20%~80%。疗效出现慢,疗程长,一般需在4~8周后才开始出现疗效。

  典型或肯定的活动性类风湿性关节炎患者。服用一种或多种非甾体类抗炎药物效果不显著或无法耐受的,可接受金诺芬治疗。金诺芬不能消除已出现的骨关节破坏,但有可能阻止或减缓关节的进一步损害。由于金诺芬起效慢,平均为3个月,有迟至5~6个月者,所以在服用金诺芬的同时宜加服非甾体抗炎药(NSAID),以便在金诺芬发挥作用前减轻病人类风湿关节炎引起的疼痛。

  下列情况不宜服用金诺芬:对金有过敏反应,坏死性小肠结肠炎,肺纤维化,剥脱性皮炎,骨髓再生障碍、进行性肾病,严重肝病和其他血液系统疾病。孕妇、哺乳期妇女亦不宜使用。

  最常见的不良反应为腹泻或稀便,多发生于服药的最初3个月内,国外报道发生率为22.5%~45.4%,但国内经验远较此为低。发生后继续用药可逐渐消失,重者可减少用量。皮炎的发生率在7.3%~23.2%,出现病痒性皮疹时应停药;发生口腔炎者占15%左右;蛋白尿发生率为1%~7%,一般在用药2~4个月后发生,增加药物剂量,蛋白尿出现的比率也增多,出现蛋白尿后应停药。肾病综合征是金诺芬的严重副作用之一,发生率较低,可能为金诺芬损伤肾小管上皮细胞,并使免疫复合物沉积于肾小球所致。

  金诺芬可引起嗜酸粒细胞增多,中性粒细胞减少,血小板减少和贫血,严重的可引起再生障碍性贫血和转氨酶升高。故治疗期间应注意病人口腔粘膜是否出现异常,有无口中金属异味感。每1~3周应进行一次全面的血、尿常规检查,并定期查肝、肾功能。当出现明显的嗜酸粒细胞增多、白细胞减少、贫血、血小板减少、显微镜血尿或蛋白尿等现象应立即停药

  金诺芬常见的副作用有腹泻、稀便,偶伴有腹痛、恶心或其他胃肠道不适,通常较轻微短暂,无需停药。必要时可用对症治疗。其他较常见的副作用有皮疹、瘙痒,一般不需停药,但严重的皮疹需停药。口腔炎、结膜炎亦偶见。国外资料少数患者用药期间可出现白细胞和血小板数下降等,紫癜、单纯红细胞发育不全、暂时性蛋白尿或血尿、肾小球肾炎和肾病综合征、间质性肺炎和角膜、晶状体金盐沉积,肝功能偶有轻微及短暂的异常。

  不良反应的处理:

  1.出现明显的嗜酸粒细胞增多、白细胞减少(低于4×10/L)、贫血、血小板减少(低于100×10/L)、镜下血尿、蛋白尿、皮疹等现象,应停药。

  2.出现呼吸困难、咳嗽、胸片见弥漫性浸润时应停药,并使用糖皮质激素。

  金制剂应在医生指导下用药。用药前及用药期间应定期检查加象和尿常规,发现异常立即停药。有严重活动性肝炎、进行性肾病或骨髓中毒史者及注射金制剂会引起小肠结肠炎、肺纤维性变性、表皮脱落性皮炎的患者禁用。急慢性肠炎、过敏性体质、孕妇及哺乳期妇女、老年人、儿童禁用或慎用。

  1. 应在医生指导下应用。医生在开处方以前,应充分了解适应症和不良反应,并告之病人,使病人能随时反映治疗中的情况。治疗开始前应做下列项目的检查:血常规、尿常规、血小板计数、肝肾功能。前三项在服药后至少每月检查一次。其余化验也应定期检查。

  2. 宜在侵蚀性关节病变或关节变形之前使用本药,否则药物延迟或预防关节破坏的作用会降低

  3.本药起效慢,宜与非甾体类抗炎药合用,以便本药发挥作用前减轻风湿类关节炎的疼痛。

  4.进行性肾病、严重肝病患者不宜使用本药。

  5.治疗期间,注意口腔黏膜有无异常,口中有无金属异味感。

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