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风湿病相关肾损害 (风湿病相关肾损害,风湿病)

风湿病相关肾损害的病因

  发病机制

  目前认为风湿病相关肾损害的发病机制主要以免疫复合物在肾小球内沉积,细胞免疫介导的肾小球损害和肾小管及间质的免疫损伤为主。

  一、免疫复合物在肾小球内沉积

  1.原位免疫复合物形成

  风湿类疾病机体免疫功能亢进,B淋巴细胞功能异常,分泌大量的自身抗体,与相关抗原形成免疫复合物。免疫复合物的形成在介导肾损害方面有着重要的地位。原位免疫复合物形成指抗体与肾小球内固有的或植入的抗原成分结合,在肾小球原位直接发生反应,在局部形成免疫复合物。抗原、抗体的性质与局部形成原位免疫复合物并引起肾损害有关,免疫复合物形成的部位可以在肾小球的基膜、上皮下、内皮下和系膜区,可引起不同类型的肾炎。在系统性红斑狼疮的患者循环中DNA或组蛋白对肾小球基底膜有较高的亲和力,它们可预先结合于肾小球基底膜上,再吸引抗DNA抗体于原位形成免疫复合物参与狼疮性肾炎的发生。在其他风湿类疾病引起的肾损害中,类风湿关节炎、原发性干燥综合征等常常伴有原位复合物的形成。

  2,循环免疫复合物局部沉积

  抗原抗体在血液循环内结合,形成抗原抗体复合物。这些抗原抗体复合物髓血液流经肾脏时,在肾小球内沉秘引起肾小球损伤。免疫复合物在肾小球内沉积的部位与免疫复合物的大小,抗原、抗体和免疫复合物的电荷以及肾小球的结构和形态。系膜细胞和单核巨噬细胞的功能等有密切关系,常见免疫复合物沉积的部位是内皮下和系膜区,这与系膜可摄取大分子的免疫复合物有关。

  3,肾小球损害炎症介质

  免疫复合物在肾小球内沉积后,可以激活补体。生理情况下,补体可以通过C3b与红细胞C3b受体结合,使血流中形成的免疫复合物快速黏附并转运至肝脏和脾脏,被单核细胞吞噬。病理情况下,激活补体,一系列的体液性炎症因子及细胞性炎症因子形成,造成肾组织的破坏。激活的补体有多种生物学活性,主要是朴体C5b~C9形成的膜攻击复合物可使细胞溶解破坏,另外,在激活过程中产生多种蛋白水解片段和生物活性物质,使毛细血管通透性增加,吸引白细胞,引起炎症反应。中性粒细胞通过补体成分的化学趋向性作用黏附于血管壁,释故炎症介质尤其是蛋白酶和氧代谢活性产物破坏毛细血管内皮细胞和基底膜;活化的单核细胞可产生多种生物活性物质如蛋白酶、白细胞三烯、前列腺素、白细胞介素(IL)-l、血小板源性生长因子和凝血因子等参与肾小球炎症的发生和发展。另外血小板、系膜细胞均可产生炎症介质,以及凝血系统的损伤造成血管内凝血。使肾单位损害。

  以上引起肾炎的两种途径,即肾小球原位免疫复合物形成和循环免疫复合物形成是风湿类疾病相关肾损害的主要机制。两者既可单独进行,也可共同作用引起肾小球的炎症。两种发病机制引起的肾炎都可表现为急性或慢性过程,病变也都可有轻有重。这一方面取决于机体的免疫状态和反应性等内在因素。另一方面与抗原和抗体的性质,数量、免疫复合物沉积的量和持续的时间有关。

  二、细胞免疫介导的肾小球损害

  细胞免疫功能障碍是许多风湿类疾病的主要发病机制,也是造成肾脏损害的机制之一。致敏淋巴细胞与肾小球上的抗原相互作用。引起单核细胞浸润为主的局灶性炎症反应;循环中的致敏淋巴细胞与相关抗原相互作用,释放相关因子,激活各种吞噬细胞,引起病变;T淋巴细脆发挥细胞毒作用等造成肾脏损害。T细胞亚群中辅助性T细胞(Th)和抑制性T细胞(Ts)的相互作用形成的T细胞网络,对机体免疫应答的调控和维持免疫平衡稳定起着重要作用。细胞免疫系统的异常可直接导致肾脏病变。研究发现在血管炎性损伤中T细胞应答以Thl占优势,肾小球损伤局部有T细胞与巨噬细胞浸润。肾小球干扰素(IFN)一γmRNA高表达,IL-4 mRNA低表达,提示ANCA相关性肾小球肾炎以Thl免疫应答占优势。在原发性干燥综合征的肾组织损害局部CD4/CD8细胞比值增高,同时可以见到细胞毒性T细胞的浸润,说明细胞免疫也参与了病情的发生和进展。狼疮性肾炎患者血清中的Thl、Th2优势表达和肾小球损害病理改变有关联。严重的弥漫增生性新月体报癌性肾炎以Thl免疫应答占优势,与膜性肾病型或轻微病变型相比,此型狼疮性肾炎患者外周血T细胞IFN-γ/IL一4比值增加,肾组织CD3+细胞、巨噬细胞及IFN一γ细胞增加。以上均提示细胞免疫参与肾损害的发生。

  另外细胞免疫反应在韦格纳(Wegener)肉芽肿患者及多发性肌炎导致的肾损害中也有一定的作用。

  三、肾小管及间质的免疫损伤

  肾小管及间质的损害也主要是由于免疫复合物的沉积和细胞免疫系统的异常导致的,同时治疗风湿类疾病所用的药物也常常累及肾小管间质。干燥综合征肾损害常常是肾间质小管的损害,患者肾脏病理可见中至重度的间质性肾炎伴有T淋巴细胞和浆细胞的浸润和肾小管的损伤,并在肾小管基底膜上有IgG和补体的沉积,这种免疫复合物既可以是原位免疫复合物也可以是循环免疫复合物。系统性红斑狼疮引起的肾间质小管损害患者肾脏小管基底膜或管周毛细血管壁可见有免疫复合物的沉积。类风湿关节炎患者引起的肾间质小管损坏主要因为长期使用较大剂量的非甾体抗炎药,如水杨酸类、布洛芬等,这些药物可以抑制肾脏前列素的合成,使肾血流量减少,引起肾小球滤过率减少和缺血性肾乳头坏死,也可抑制肾小营的酶的活性,直接损害肾小管。另外药物损害也可以导致肾小管上皮的抗原暴露,刺激机体产生自身抗体,并通过免疫介导肾间质小管的损害。

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