新生儿缺氧缺血性脑病病因概要
新生儿缺氧缺血性脑病主要是由于在产前或产时影响母体与胎儿的血液循环和气体交换，导致缺氧缺血性脑损伤，它可能与脑能量代谢衰竭、脑血管自动调节功能受损、奋性氨基酸及其受体等有关。其中HIE的脑损伤与缺氧缺血程度、持续时间和胎龄等密切相关。
新生儿缺氧缺血性脑病病因详细解析
【病因机制】
HIE是围生期窒息所致的缺氧缺血性脑损伤，可发生在产前、产时或出生后。
产前或产时引起者约占90%.主要是影响母体与胎儿的血液循环和气体交换，如：①产妇妊高征、大出血、休克等;②前置胎盘、胎盘早剥、胎盘功能不良等;③脐带下垂、打结或绕颈等;④胎位不正、第二产程延长、产妇用麻醉药、催产素等。
出生后引起者约占10%，影响脑的供氧、供血，如严重的呼吸暂停、RDS、MAS、严重的心力衰竭、红细胞增多症等。
发病率各地报告不一，发展中国家明显高于发达国家。
发病机制：
确切的机制尚未完全明了，大多数人认为HIE的发生与发展是一个多因素介导与参与的过程。
1.脑能量代谢衰竭
新生儿脑的代谢十分旺盛，其耗氧量约占全身耗氧量的1/2;但脑内糖原储存甚少，其能量来源主要依赖葡萄糖的供应。在缺氧缺血的情况下，为了增加能量的供应，葡萄糖的无氧酵解可能增加3～10倍，但产生ATP甚少，反而形成大量的酸性产物，造成细胞内严重的酸中毒，最后导致细胞膜离子泵功能衰竭，大量的Na+、Ca2+内流，K+、Mg2+外流，导致细胞性水肿和原发性神经元死亡。
2.脑血管自动调节功能受损
正常情况下，脑血流能自动调节脑血管的收缩或舒张，保持脑血流的稳定。缺氧缺血时，脑血管自动调节功能障碍，引致血管痉挛，血管周围星形细胞肿胀，血管内皮细胞水泡样变性，导致血管管腔变窄，甚至闭塞，脑血流减少。当脑恢复灌注后，血流仍不能到达这些缺氧的区域，造成缺血性损害，甚至发展成不可逆的损害。
3.兴奋性氨基酸及其受体
脑缺氧缺血时，大量谷氨酸暴发性释放，兴奋性氨基酸受体过度激活，使一些受体在正常刺激下引起的第二信使效应扩大，突触后神经元过度兴奋、溃变、坏死。其机制可能包括两个不同的过程。
(1>由AMPA受体和KA受体过度兴奋所介导的神经细胞急性渗透性肿胀，在数小时内发生，以Na+内流，随即Cl+和H20被动内流为特征。
(2)由NMDA受体过度兴奋所介导的神经细胞迟发性损伤，在数小时至数日内发生，以持续性Ca2+内流为特征。
4.细胞内钙离子超载缺氧缺血时，Ca++通道开放，加上钙泵功能障碍，细胞转出钙能力下降，导致细胞内Ca++超载.细胞内Ca++超载，影响细胞代谢，加速细胞死亡。
(1)钙离子沉积于线粒体内，使氧化磷酸化电子传递脱耦联，ATP产生减少、离子泵失效、使跨膜离子流和膜电位消失，引致线粒体功能障碍。
(2)触发C82+激活的中性蛋白酶活性，使神经细胞骨架破坏，神经微丝分解，微管解聚，轴浆正常运输失灵，导致神经细胞死亡。
(3)激活Ca2+依赖的磷脂酶及磷脂酶C，使神经细胞膜磷脂降解，游离脂肪酸大量释放，在环氧化酶和脂氧化酶的作用下，形成前列腺素、血栓素、自由基，对细胞膜和组织微循环产生有害作用，加速细胞死亡。不饱和脂肪酸与氧自由基反应，形成过氧化脂质，使细胞膜的通透性、流动性发生改变，加重膜结构及功能的损伤，促进脑水肿的发生。
(4)血管平滑肌细胞Ca2+的增加，促使血管痉挛，加重缺血，导致细胞死亡和梗死扩大。
许多实验证明在缺氧缺血中Ca2+超载是神经细胞死亡的最后共同通路。
5.自由基损伤
缺氧缺血时由于以下原因产生大量的氧自由基：
(1)缺氧缺血时，大量Ca2+内流，激活蛋向激酶，使黄嘌呤脱氢酶转化为黄嘌呤氧化酶，进一步催化次黄嘌呤及尿酸同时产生02。
(2)脑细胞内线粒体内Ca2+增多，三羧酸循环障碍、不能为细胞色素氧化酶提供足够的电子，O2自动还原生成O2-。
(3)钙内流激活磷脂酶A2.使血管内皮细胞的磷脂降解，花生四烯酸产生增加，经环氧化酶、5-脂氧化酶、12-脂氧化酶作用，在代谢过程中产生自由基。
(4)趋化因子增加，在血管内皮细胞表面吸附大量中性粒细胞和血小板，中性粒细胞通过膜表面NADPH氧化酶，将NADPH中的电子转给细胞色素系统，使之还原，还原型细胞色素再将电子传递给(O2而生成O2-,O2-再进行歧化反应生成过氧化氢。中性粒细胞还能通过黄嘌呤氧化酶系统产生O2-，并进一步产生白三烯(可能直接参与脑水肿的机制)、血小板活性因子，引起细胞内Ca2+浓度增加，促进自由基生成。
(5)兴奋性氨基酸增加，激活NMDA受体.Ca2+内流，通过黄瞟呤氧化酶系统和触发花生四烯酸产生自由基。
(6)自由基清除酶合成障碍，活性降低，自身自由基清除减少。
自由基的损害主要是：直接降解蛋白、激素，通过脂质过氧化降解细胞膜与核酸，降解透明质酸，造成神经细胞的结构及功能破坏。此外还可以引起脑组织的微循环障碍，血脑屏障通透性增加，形成血管源性脑水肿。
6.一氧化氮的作用
大量的研究证明，NO在HIE的发病中具有重要的作用。然而在缺氧缺血时，NO合成的途径不同，其作用也不一样。
(1)内皮型一氧化氮合成酶(eNOS)表达形成的NO具有神经保护作用。在缺血数分钟至数小时内，可以维持脑血流，抑制血小板聚集及中性粒细胞的粘附，阻断兴奋性氨基酸受体，对神经元起保护作用。
(2)神经型NO合成酶(nNOS)及免疫型NO合成酶(iNOs)表达形成的N0.与缺氧缺血后的神经元损伤有关。
7.中性粒细胞
缺氧缺血损伤血管内皮，并导致中性粒细胞活性增加，进一步损伤血管内皮，其后血小板聚集，中性粒细胞粘附、阻塞脑的微血管，加重缺氧缺血对神经元损害。
8.血小板活性因子和二十烷类
缺氧缺血时，磷脂酶A2作用于脂膜合成血小板活性因子(PAF)，PAF激活中性粒细胞，促进血小板聚集，刺激十二烷类(血栓素、前列腺素、白三烯)的释放，导致膜损害，血管渗透性增加。形成血管性脑水肿。
9.β内啡肽
在HIE时血浆及脑组织p内啡肽增加，p内啡肽与脑水肿的关系密切，但在HIE的发展中是因还是果目前尚不清楚。
10.神经细胞凋亡
HIE时脑损害存在两种形式，重度HIE发生细胞坏死，表现为溶酶体、线粒体、细胞膜破坏。中度HIE发生细胞凋亡，表现为细胞皱缩，与周围细胞失去接触，核染色质成块，核膜破裂，形成凋亡小体。细胞凋亡的机制尚未明了，再灌注损伤时，兴奋性氨基酸堆积，细胞内钙超载，自由基大量产生，细胞因子TNF、II-1及NO的产生可能和细胞凋亡有关。
11.神经元的修复
缺氧缺血后72小时，在中枢神经系统产生神经营养因子，最具特征性的是由损害部位的星型胶质细胞产生的胰岛素样生长因子，它具有显著的神经营养作用，这些营养因子可以帮助那些由于不明机制所致的继发性死亡的神经元。
病理学改变
HIE的脑损伤与缺氧缺血程度、持续时间和胎龄等密切相关。常见的病理改变如下：①脑水肿：为缺氧缺血后甲期的病理改变，常于36～72小时达高峰;②选择性神经元坏死：主要累及大脑和小脑皮质的神经元，重者累及脑干及延髓的神经元;③基底节丘脑损伤：拟伤常呈双侧对称性，外观如大理石样，故又称大理石样变;④大脑矢状旁区损伤：多累及大脑额中回，经旁中央区至枕后部位;⑤其他：如出血、脑室周围白质软化及脑梗死等。
氧缺血性脑病的病因：所有引起新生儿窒息的原因都可导致本病。
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