新生儿缺氧缺血性脑病 （新生儿缺氧缺血性脑病,脑病）

　　1.新生儿缺氧缺血性脑病的治疗概要：

　　新生儿缺氧缺血性脑病尽快恢复内环境稳定，保证各个脏器功能正常运转新生儿，其血糖水平保持在正常高值范围可能更有利。改善脑的灌流。应早期预防性使用苯巴比妥。缺血后立即给予GMt。应用亚低温到新生儿取得较好的效果。

　　2.新生儿缺氧缺血性脑病的详细治疗：

　　治疗

　　2.1.治疗现状

　　2.1.1.国内学者提倡适度治疗。尽快恢复内环境稳定，保证各个脏器功能正常运转。包括

　　保持呼吸道通畅，避免缺氧与高碳酸血症;

　　维持血压及组织灌注，避免血压波动;

　　控制惊厥、脑水肿;

　　维持电解质平衡，维持血糖在正常范围，限制入量;

　　在有指征的情况下应用苯巴比妥、甘露醇、多巴胺、碳酸氢钠，葡萄糖等药物。

　　2.1.2.维护良好的通气、换气功能，使血气和pH保持在正常范围，可酌情予以不同方式的氧疗，如面罩、鼻塞、持续呼吸遭正压通气(CPAP)，必要时行人工通气。酌情应用5%碳酸氢钠纠正酸中毒，24小时内使血气达到正常水平。

　　2.1.3.维持各脏器血流灌注，使心率、血压保持在正常范围，根据病情应用多巴胺2—5μg/(kg·min)，如效果不佳，可加用多巴酚酊胺2—5 μg/(kg·min)及营养心肌药物、三磷腺苷(ATP)、细胞色素C等。

　　2.1.4.维持血糖水平在正常高值(5.0 mmol/L)，以保持神经细胞代谢所需能量，及时监测血糖，调整葡萄糖浓度，一般剂量为6～8 mg/(kg·min)，必要时可增加至8～10 mg/(kg·min)。根据病情尽早开奶或喂糖水，保证热量摄入。

　　2.1.5.控制液体的入量：由于缺氧时，肾血流减少，使肾功能受影响，另外缺氧时抗利尿激素分泌增加，所以要控制液体的入量。在一般情况下，新生儿生后第一天少尿时，输入60ml/(kg•min),如果无尿要求减少至40ml/(kg•min)，静脉输液速度控制在3ml/(kg•min)，病情好转可逐渐按日龄增加。

　　2.1.6.维持正常的血糖水：为保证脑能量供给，应使血糖维持在5mmol/L(90mg/dl)左右，可用葡萄糖静脉滴注，但要注意滴入速度，以6～8mg/(kg•min)为宜，一般不应超过l0mg(kg•min);但最好是根据血糖监测进行调整，特别是病情严重的早产儿，由于应激，出生后头1～2天，即使静脉滴入的葡萄糖仅是4mg(kg•min)，也可以引起高血糖。

　　血糖浓度与脑损害的关系仍有争论，在成年动物高血糖可加重HIE的脑细胞损害，而新生动物高血糖，由于血渗透压增高，减轻脑水肿，改善脑的灌流，对HIE可能有利，有动物实验证明，高血糖可减少胎儿脑细胞的钙超载;而低血糖对HIE的影响，轻度低血糖可减轻成年动物的HIE;但在新生动物却无法取得相同的结果。故认为在新生儿，其血糖水平保持在正常高值范围可能更有利。

　　2.1.7.控制抽搐：应先作鉴别诊断，如为低血糖所致，可用25%葡萄糖2ml/kg，静注，然后用葡萄糖8～l0mg/(kg•min)速度静滴。如果是低血镁可用2%硫酸镁2ml/kg薷滴。如果为低血钙<7.5mmol/L.也可以小心补钙。如果是HIE引起的抽搐应首选苯巴比妥静脉注射。苯巴比妥负荷量为15～20mg/kg.最大不超过30mg/kg;在2～3分钟内注射完毕，维持量3～5mg/(kg•d)，静注后1/2～6小时血浓度达高峰，有效血浓度15～30μg/ml。

　　负荷量苯巴比妥的作用有：

　　降低颅内压;通过减少脑血流量及降低脑部对氧的消耗。

　　脑的保护作用：苯巴比妥可降低细胞代谢率，抑制肝糖原水解，减少葡萄糖的利用，使能量得以保存，也减少细胞内乳酸堆积，另方面还能清除自由基，减轻对脑细胞的损害。

　　抗癫痫的作用。

　　根据上述，也有人建议在重度窒息新生儿，应早期预防性使用苯巴比妥，但能否真的改善HIE的预后，目前仍有争论，但多数认为无效。

　　如果使用苯巴比妥巳达30mg/kg，惊厥仍不能控制，可考虑改用苯妥英钠15～20mg/kg(负荷量)，维持量3～5mg/(kg•d)。Victor介绍用副醛1～4mg/(kg•h)持续静脉滴注或氯基安定0.05mg/kg静脉滴注来控制抽搐。

　　2.1.8.控制脑水肿：除了纠正低氧血症及高碳酸血症外，可以应用下列方法控制脑水肿。

　　20%甘露：剂量：0.25～0.5g/kg.q4～6h，静注后1/2小时作用最强，为高渗性脱水，对细胞毒性脑水肿和局限性血管源性脑水肿效果较好，甘露醇在降低颅内压的同时，不降低脑的灌注压，此外还有清除自由基的作用，因而也能减轻脑损伤。

　　也有人认为在新生动物(包括人类新生儿)颅内压增高的同时，可以通过颅缝、囟门内部减压.对脑灌注影响不大，因此认为缺血缺氧时应用甘露醇无明显的神经保护作用。

　　速尿：剂量每次1mg/kg.可增强甘露醇的作用。

　　糖皮质激素

　　常用地塞米松，对弥散性血管源性脑水肿效果较好，对细胞毒性脑水肿效果欠佳;用药5～12小时后起作用，12～24小时达高峰，剂量为每天0.5～lmg/kg。

　　有关激素的应用争议较大，虽然在动物实验中发现可减少细胞凋亡，但大多数学者认为在HIE时使用激素无效，反而有害，应慎用或不用激素。原因：

　　HIE时以细胞毒性脑水肿为主;

　　根据研究新生儿在3天内已有较高的皮质醇水平，对窒息已有足够的能力应付;

　　应用激素治疗的病人感染发生率明显多于不用激素治疗组;

　　一般剂量1mg/kg.不能改善脑水肿，清除自由基，不能改善脑灌注及神经系统后遗症和降低病死率，而大剂量又可以增加死亡率。

　　长远可影响大脑皮质的发育。

　　过度通气;降低PaCO2，使脑血管收缩，降低颅内压，数分钟起效，一般使PaCO2降至4kPa(30mmHg)，不应低于3.3kPa(25mmHg).以免造成脑缺血，过度通气应同时供氧。

　　侧脑室穿刺减压。

　　2.1.9.高压氧：国内不少地方在应用，但缺乏严格的对照，效果亦未能确定。

　　高压氧的作用机制：

　　提高血氧含量和氧分压，逆转缺氧的病理过程。

　　增加氧在脑中的弥散距离，挽救梗死边缘、濒死缺氧的细胞。

　　正常脑组织血管收缩，增加缺血部位的血流。

　　高压氧的害处：

　　促进自由基的形成，加重HIE;

　　引起脑血管收缩，使脑血流减少，不利于脑细胞的恢复;

　　.HIE治疗有时间的选择性，一般认为在缺氧后24小时内治疗效杲较好，而这时病情尚未稳定，高压氧治疗时，观察及抢救均较困难。

　　由于上述原因，加上许多动物实验，未能证明高压氧可以减轻HIE的脑细胞损害，因此对高压氧的应用应严格掌握适应证;对其安全性、效果需作更多的研究。

　　2.1.10.脑代谢激活剂的应用：

　　脑活素：可通过血脑屏障直接进入脑细胞中，为损伤的神经元提供修复材料，促进神经元的存活和生长，促进神经递质酶的活性，保护神经递质的作用，促进脑细胞核酸的代谢，增强神经细胞蛋白质合成，此外，还能纠正脑内各种代谢紊乱以及保护线粒体功能。剂量：1～2ml/次，加入10%GS 30ml中静滴，高胆红素血症、肝肾功能不全者慎用。此外尚要注意使用时机，过早使用，剂量过大可引起抽搐。疗效尚有争论，在动物实验中可诱导小脑颗粒神经元死亡。

　　胞磷胆碱：剂量：0.1g.加入l0% GS20～30ml中静滴，14天为·疗程，它可以改善脑组织代谢，促进大脑功能恢复及改善意识状态。

　　有关脑代谢激活剂在HIE急性期应用是否有效，多数人持怀疑的态度，特别是缺氧缺血性脑病正在进行时，常常存在无氧酵解代谢亢进和能量衰竭，此时给予代谢激活剂，容易加重脑水肿，故认为应在恢复期使用。

　　2.1.11.纳洛酮应用

　　能有效拮抗β内啡呔对机体不良影响，稳定细胞膜对Ca2,的通透性，增加环磷腺苷的含量，适合有脑干症状的病人应用。剂量：应视病情轻重而定，一般首次0. 05～0.1ml/kg iv.然后0.03～0.05mg/(kg•h)静滴4～6小时，疗程2～3天或至症状好转。

　　2.2.治疗进展

　　根据HIE的发病机制，逐渐开展了一些新疗法，大多数或者是在动物实验中试用取得了一定效果，或者是临床上的效果必须继续观察研究。

　　2.2.1.防止细胞内钙超载的治疗：

　　兴奋性神经递质受体阻滞剂：如竞争性抑制NMDA受体：APV、APH、CPP、CGS19755等;非竞争性抑制NMDA受体：氯胺酮、PCP、MK-801虽然在动物实验中取得一定的疗效，但也发现对人的精神方面有毒副作用。

　　细胞膜上电压依赖性钙离子通道阻滞剂：如尼莫地平、镁离子等。

　　抑制细胞器释放钙：如化合物HA1077，但在抑制一氧化氮合成的情况下，对脑的保护作用才较明显。

　　2.2.2.氧自由基抑制剂和清除剂：

　　环氧化酶抑制剂一消炎痛，首剂2mg/kg，q12h×1次，共用两次。

　　丹参能改善脑血流灌注和脑血流自动调节机制，阻滞钙离子内流，改善血流的流变性及抗血栓形成，改善微循环等作用。剂量：2～3ml/(kg•d)，加入io%葡萄糖液稀释10～20倍后静滴qd×7～15天。

　　Vit E 20～30mg/(kg•d)。

　　超氧化物歧化酶，能进入神经元细胞内减轻自由基的损害。

　　别嘌呤醇，除清除自由基外，还抑制亲神经的溶酶体α葡萄糖苷酶释放，清除自由基剂量是20mg/kg。

　　2.2.3.抑制内源性毒性产物的治疗：5-羟色胺拮抗剂

　　草酸萘呋胺脂(naftidrofuryl oxalate)直接抑制5-羟色胺通路，起纠保护CAi区脑细胞的作用。

　　2.2.4.酶抑制剂：如蛋白酶抑制剂：鞘氨醇(-sphingosinc)，K252a;环氧化酶抑制剂：氟比洛芬(flurbiprofin)、消炎痛;血栓脘素合成酶抑制剂：1-苯亚甲基咪唑。

　　2.2.5.血小板激活因子拮抗剂和改善微循环：如前列环素、肝素可以改善血液循环，减少脑缺血后梗死面积。

　　2.2.6.神经营养因子和神经生长因子：在长期进化的过程中，脑组织获得一种对抗外界损伤的自我防御机制，尤其是神经元和神经胶质细胞。在脑损伤时，大量的神经保护因子的基因表达是增加的，这些因子包括神经营养因子(NTF)、神经生长因子(NGF)、NT3、NT5、脑衍生神经营养因子(BDNF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、胰岛素样生长因子(IGF)、转化生长因子(TGF)、组织坏死因子(TNF)和分泌型β-淀粉样前体蛋白，这些因子在脑损伤的自我保护过程中起关键作用，其作用机制包括钙离子的自身稳定与自由基代谢稳定。

　　神经节苷脂对神经保护作用近几年受到很大的注意，它是神经细胞膜的组成部分，对神经细胞的发育和再生起着重要的作用。外源性GMt可以穿透血脑屏障，嵌入细胞膜，稳定各种酶的活性，早期起着保护细胞膜的作用，后期对神经功能恢复起促进作用，缺血后立即给予GMt，可以稳定细胞膜，明显改善神经功能的预后。

　　2.2.7.亚低温治疗：亚低温(肛温35℃)能明显减轻缺血后脑组织病理形态学的损害程度，对神经功能的恢复起促进怍用。保护机制可能是：

　　降低氧耗，维持正常脑血流和细胞能量代谢，减少乳酸堆积。

　　保护血脑屏障，减轻脑水肿。

　　抑制内源性毒性产物生成、释放以及它对脑细胞的损害。

　　减少钙离子内流，阻断细胞内钙超载引起的一系列有害反应。

　　减少脑组织结构蛋白的破坏，促进脑细胞结构及功能的恢复。

　　减少对基因正常调节的干扰，延缓程序性的神经细胞坏死和凋亡。

　　现在已经有人应用亚低温到新生儿取得较好的效果。