血栓性疾病 （血栓性疾病,血栓）

　　1.诊断要点：

　　1.1.存在高凝或血栓前状态的基础疾病 如动脉粥样硬化、糖尿病、肾病、妊娠、易栓症、近期手术及创伤、长期使用避孕药等。

　　1.2.各类血栓形成及栓塞的症状、体征

　　1.3.影像学检查 如血管造影、多普勒血管超声、CT、MRI、电阻抗体积描记法等。

　　1.4.血液学检查。

　　可根据上述血栓形成六大因素，结合患者病情，择项进行检查。疑血栓形成主要与高凝状态有关者，可行凝血象、凝血激活分子标志物、抗凝血酶.Ⅲ(AT-Ⅲ)等方面的检测;如疑血栓形成涉及血管病变，可行内皮素、血管性血友病因子(VWF)、凝血酶调节蛋白(TM)、血管造影及影像学方面的检查。

　　2.诊断检查：

　　2.1.询问病史：通过详细询问病史常可为血栓形成的病因提供有价值的诊断线索。在询问病史时，需有目的地注意那些可能对血栓形成的性质、原因和基本疾病的探索有所启示的症状。必须重点注意询问发病年龄、家族史、既往疾病史、手术史、出血史、妊娠史、饮食和营养史、服药史以及生活习惯(如抽烟)等。

　　2.2.症状与体格检查：因血栓形成的部位不同而出现不同的临床症状和体征。如下肢深静脉血栓可出现患肢的肿胀、压痛、浅静脉曲张等;腹主动脉血栓形成可出现息者下腹部及臀部疼痛和知觉障碍，伴有消化道症状如呕吐、稀便、下坠感，初起可为单侧肢体症状，继而出现对侧肢体症状，然后出现肢体发凉等血运障碍体征，再晚可出现栓子下移等表现：脑血栓形成取决发生栓塞的部位及范围而导致相应的症状和神经系统体征等。

　　2.3.实验室检查

　　2.3.1.血管壁与内皮细胞：内皮细胞受损时或受刺激，血浆vWF、凝血酶调节蛋白(TM)、内皮缩血管肽(ET)常升高，依前列醇(测其较稳定代谢产物6-ket-PGF1)下降。常用诊断项目为出血时间。

　　2.3.2.血小板数量与功能：血小板计数，血小板黏附、聚集和释放功能。

　　2.3.3凝血功能：包括凝血因子活性，尤其是因子Ⅷ：C、纤维蛋白原、因子Ⅶ。凝血因子增高伴抗凝因子减少时，凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)往往缩短。常用诊断项目为出凝血系列，以及凝血因子活性、抗原性检测等。

　　2.3.4.抗凝蛋白：遗传性或获得性减步，造成高凝状态。常用检查项目为AT-Ⅲ、蛋白C、S活性、抗原性检测等。

　　2.3.5.纤溶系统包括PA、PAI、富含组氨酸糖蛋白的测定，纤溶活性减低时，优球蛋白时间明显延长，PA下降，PAI、富含组氨酸糖蛋白升高。

　　2.3.6.血和血浆黏度：升高有利于血栓的诊断。

　　2.3.7.其他与促血栓形成有关的因素：包括狼疮抗凝物质、血胆固醇、三酰甘油、载脂蛋白A、低密度脂蛋白、高半胱氨醛等。

　　2.3.8.能反映早期血栓形成的实验室检查：血栓形成早期先是凝血因子相继被激活，形成凝血酶。很快凝血酶又被AT-Ⅲ中和，形成凝血酶AT-Ⅲ(TAT)复合物，多余的凝血酶裂解纤维蛋白，激活因子V、Ⅷ、Ⅻ，以及血小板、抗凝因子PC等。血小板激活所释放的标志物有β-TG、PF-4、GMP-140、5-HT等。凝血因子激活过程中先释放以下活化肽：

　　因子Ⅸ释放含35个氨基酸的肽(丙146～精180);

　　因子X释放一个碱性三肽(精140～精142)和一段酸性52肽(丝143～精194);

　　凝血酶原被激活时，形成凝血酶原片段l+2(F1+2)(丙1～精155及丝156～精273);

　　纤维蛋白原在凝血酶的作用，先从Aα链上释放纤维蛋白肽A(FPA，丙1～精16)，然后在Bβ链上释放纤维蛋白肽β(FPβ，谷胺酰胺1～精14)。凝血酶激活pc时，在重链N端释放一个12肽(天冬158～精169)。同时纤溶系统常被激活，所形成的纤溶酶又可从纤维蛋白单体和交联的纤维蛋白上裂解下来Pβ1-42(谷胺酰胺1～精42)、Pβ15～42(甘15～精42)和D-二聚体。对于上述分子标志物的检测，可以反映早期血栓形成。

　　2.4.器械检查

　　2.4.1.血管造影术：包括动静脉造影，对大血管的血栓形成诊断、定位价值较大，但对微血管的血栓诊断用途较小。且是一种刨伤性检查，部分患者对碘过敏。检查本身可能造成血管内皮受损而引起血栓形成，故临床应用受到一定限制。

　　2.4.2.超声多普勒检查：是一种简便、有效、非刨伤性诊断方法。包括多普勒频谱和彩色多普勒检查，前者可反映血流持续时间、流速、血流信号强弱及血流的方向;后者可测定血流的方向、流速、管径及有无血流存在。缺点是可能出现假阴性或假阳性，不能区分血流的恢复是由于血栓缩小，血管再通，还是侧支循环形成。

　　2.4.3 CT和MRI血管造影术：可精确诊断实质脏器中血栓形成的梗死灶，但对肢体血管血栓形成的诊断不理想。

　　2.4.4.数字减影血管造影术：能克服常规血管造影的缺点。

　　2.4.5.放射性核素检查：通过放射性核素标记纤维蛋白原和血小板来检查。缺点是不能诊断陈旧性血栓。

　　3.诊断：

　　3.1.易栓症：易栓症(thrombophilia)可分为遗传性或获得性。遗传性易栓症的临床特点为有血栓家族史，无明显诱因下出现多发的、反复的血栓形成，年龄小于45岁时发病，轻微激惹即可发生血栓，对常规的抗血栓治疗效果不佳;而获得性易栓症可见于肝病、肾病及系统性红斑狼疮等。

　　3.1.1.遗传性的常见血栓病可包括：

　　抗活化蛋白C症

　　诊断标准

　　血栓形成或无症状，以静脉血栓形成为多见，

　　常染色体显性遗传。

　　本症诊断以实验室检测结果为依据，包括两项诊断性指标。

　　以APTT法测得的抗活化的蛋白C敏感此值(APC-SR)低于2或校正的抗活化蛋白c敏感比值(n-APC-SR)低于0.84。纯合子的n-APC-SR值低于0.4，杂合子的n-APC-SR值在0. 4～0.7之间。

　　以凝血酶原法测得的抗活化的蛋白c敏感比值(APC-SR)，纯合子为86.0±0.63(82.0～88.0)，杂合子为41.9±l.0(35～50)，正常均值为12.3±0.38(8.0～20.0)。

　　评价

　　采用凝血酶原酶法时。其特异性及敏感性可达100%，能明确区分正常人、杂合子和纯合子。

　　采用APC-APTT试验诊断本症时，应注意与遗传性蛋白S缺陷症Ⅱ型及遗传性蛋白C缺陷症Ⅱ型鉴别。

　　APCR阳性者需做基因分析，以明确疾病的本质。

　　抗活化的蛋白C现象在正常人群中有较高发生率，但并不发生血栓形成，当有额外的基因缺陷存在时。才会增加血栓形成的发生率。

　　遗传性抗凝血酶缺陷症

　　诊断标准

　　血栓形成或无症状，以静脉血栓多见。

　　常染色体显性遗传。

　　本症诊断以实验室检测结果为依据

　　评价

　　3.1.除外继发性因素导致的抗凝血酶抗原水平和活性下降，如肝脏疾病时抗凝血酶合成减少，消化道疾病可使抗凝血酶丢失过多，DIC和急性血栓形成后期的抗凝血酶消耗过多，以及某些药物(肝素、天冬酰胺酶、避孕药等)的应用等。

　　3.1.至少两次检测结果一致时才能确诊本病，应做家系调查。

　　3.1.实验室结果有助于预示基因缺陷的部位。ⅡRs型为丝氨酸蛋白酶反应位点缺陷，表现为肝素辅因子活性和凝血酶灭活活性降低，而抗凝血酶抗原水平正常;ⅡHBS型丝氨酸蛋白酶反应位点功能无缺陷，由于肝素不能与突变的抗凝血酶分子结合.表现肝素辅因子活性选择性降低，而凝血酶灭活活性和抗凝血酶抗原水平正常;ⅡPS型和ⅡHBS型中均存在抗凝血酶蛋白分子在免疫电泳中的泳动行为异常。

　　3.1.患者的临床表现差异较大，仅部分患者发生血栓形成，在同一家系中有些患者可能无症状。

　　遗传性蛋白C缺陷症

　　诊断标准

　　血栓形成或无症状，以静脉血栓多见。

　　常染色体显性或隐性遗传。

　　本症诊断以实验室检测结果为依据。

　　评价

　　除外继发性因素导致的蛋白C水平和活性下降，如肝病、肾病、DIC、急性炎症、系统性红斑狼疮、成人呼吸窘迫症、使用华法林、天冬酰胺酶、化疗药物、溶栓剂治疗及急性血栓形成后期时等。

　　至少两次检测结果一致时才能确诊本病，应做家系凋查。

　　I型患者的抗原水平和活性与正常值有较大的重叠，约有15%杂台子漏诊，5%正常人被误诊。

　　实验室结果有助于预示基因缺陷的部位。在I型和Ⅱ型中，基因缺陷可能位于前肽( -25～-1)、γ谷氨酸决定簇(密码子1～45)、皮肤生长衍生因子样决定簇(密码子46～91和90～132)、丝氨酸蛋白酶决定簇(密码子170～419)，而上述缺陷不存在于HL型中。

　　患者的临床表现差异较大，半数患者无症状。

　　纯合子或复合杂合子的蛋白C水平在成人中明显下降，仅为正常值的10%～25%。在新生儿中则下降更显著，可出现爆发性紫癜及皮肤出血性坏死。

　　血栓形成常无诱因，但是外伤、手术、妊娠及口服避孕药可诱发血栓形成。

　　本症以静脉血栓为多见，但约有20%的患者发生动脉血栓。

　　遗传性蛋白S缺陷症

　　诊断标准

　　3.1.血栓形成或无症状，以静脉血栓多见，动脉血栓少见，可在年轻患者中发生。

　　3.1.常染色体显性遗传。

　　3.1.本症诊断以实验室检测结果为依据。

　　评价

　　3.1.除外继发性因素导致的蛋白S水平和活性下降，如肝病、肾病、糖尿病、急性炎症、急性血栓形成后期、妊娠、口服避孕药或雌性激素、使用华法林或天冬酰胺酶等。

　　3.1.至少两次检测结果一致时才能确诊本病，应做家系调查。

　　3.1.在I型先症者及其家系成员中，总蛋白S抗原水平变化不一，有降低，略低于正常的或增高的。在I型与Ⅱ型鉴别时主要根据游离型蛋白S抗原水平和活性。

　　3.1.蛋白S在血浆中存在两个型，即与血浆C4b结合蛋白以1：1结合成复合物的结合型，和未与C4b结合蛋白结合的游离型。在Ⅲ型蛋白S缺陷症中，可能是蛋白S与C4b结合蛋白的结合增强有关，与I型蛋白S缺陷症可能是属于同一种基因疾病的不同遗传表型。

　　3.1.Ⅱ型蛋白S缺陷症应与抗活化的蛋白C症鉴别，因为两种疾病诊断中都采用以APTT试验为基础的检测方法。

　　3.1.2.获得性的常见血栓病可包括：

　　抗磷脂抗体血栓综合征

　　临床诊断标准

　　血管栓塞：可用影像、多普勒或组织病理学证实。

　　妊娠发病：连续流产3次以上，一次或多次胎儿死亡，一次或多次严重先兆子痫的新生儿早产。

　　实验室诊断标准

　　抗心磷脂抗体(ACA);存在中、高滴度IgG、IgM的ACA;孕6周以上时ELISA法检测2次或2次以上β2糖蛋白I依赖的ACA阳性。

　　狼疮抗凝物(LA)：孕6周或以上进行2次或以上LA检测阳性。

　　按SSC委员会的标准：

　　磷脂依赖的凝集筛选试验延长：APTT、活化凝血时间、稀释的Russell蛇毒时间(dRVVT)和稀释的凝血酶原时间等;

　　上述延长的筛选试验不能被正常乏血小板血浆纠正;

　　补充外源性磷脂能缩短或纠正延长的上述筛选试验;④排除其他抗体的存在，如肝素或因子Ⅷ抑制物。

　　狼疮抗凝物血拴综合征(LA-T)

　　3.临床诊断标准

　　3.1.以静脉血栓为主，其次是动脉血栓形成。

　　3.1.有习惯性流产或宫内死胎史。

　　3.1.有可用LA稀释的血小板减少、神经症状或皮肤表现

　　3.实验室诊断标准

　　3.1.至少有一种与磷脂有关的凝血时间延长。

　　3.2.这种延长的凝血时间不能被正常混合血浆纠正。

　　3.3.这种延长的凝血时间可被外源的磷脂纠正。

　　3.4.排除其他抗体的存在。

　　抗心磷脂抗体血栓综合征(ACA-T)

　　临床诊断标准

　　3.1.以动脉血栓为主，其次是静脉血栓形成。

　　3.1.有习惯性流产和宫内死胎史。

　　3.1.有血小板减少、神经系统症状或循环系统表现。

　　3.1.2.3.2.实验室诊断标准

　　3.1.ACA滴度增高。

　　3.1.AcA亚型(ACA-IgG、ACA-IgM、ACA-IgA)增高。

　　3.1.间隔8周2次取样检测阳性为准。

　　弥散性血管内凝血

　　3.2.恶性肿瘤和血栓形成：恶性肿瘤患者的血栓发生率为10%～30%，其中以腺癌并发血栓的发生率最高，如胰腺癌约为28.4%，其他如支气管肺癌、胃癌、卵巢癌、前列腺癌、结肠癌、肾癌、膀胱癌等发生血栓形成的概率也相当高。主要由于肿瘤细胞促进血小板激活;单核/巨噬细胞与肿瘤细胞接触后诱导性表达组织因子，激活了凝血系统;血管内皮细胞的改变航凝活性减弱以及纤溶系统受抑，均为血栓形成的基础。恶性肿瘤并发血栓的临床表现往往不典型，可表现为出血及栓塞。出血通常由DIC所致，栓塞通常有多发、复发和治疗中抗药的倾向。某些肿瘤患者可出现非细菌性血栓性心内膜炎与瓣膜病变，也可成为脑、肾、心及其他器官动脉栓子的来源。

　　3.3.系统性红斑狼疮和血栓形成：SLE并发血栓的发生率高达20%，可表现为血栓性静脉炎、皮肤坏死性血管炎、心肌梗死、肺栓塞和缺血性骨坏死等。其发生的机制除由自身免疫机制损伤血管壁、话化血小板外，抗磷脂抗体在其发病中占主导地位。抗磷脂抗体的作用机制包括;损伤血管内皮，降低其抗栓能力;使TM生成减少，影响蛋白C的活化;促进PAF的释放;t-PA生成减少;PAI-1活性升高;抑制PGI2合成;是使局部产生细胞因子，增加TF的表达从而形成高凝状态。各型冷球蛋白造成高黏滞综合征;循环免疫复合物导致内皮损伤，造成局部血栓形成和纤维蛋白沉积也是导致血栓形成的原因。

　　3.4.心脑血管疾病和血栓形成：动脉粥样硬化所致血小板黏附聚集，血管内皮TF的表达、因子Ⅶ及纤维蛋白原增高激活凝血系统，是心脑血管疾病的发病基础。

　　3.5.糖尿病和血栓形成：糖尿病是一种常见疾病，其血管病变是导致患者死亡和致残的主要原因。血栓形成的倾向在各个环节均有所体现，主要有血管内皮细胞损害、血小板激活、凝血纤溶系统的异常和血掖流变学的改变等。

　　3.6.肝、肾病和血栓形成：重症肝病常引起微血栓，发生DIC，发生率可高达8.8%～16%。血栓形成的机制为凝血因子激活，抗凝因子合成减少，单核吞噬细胞系统功能不全等。肾脏疾病的血栓多见于肾病综合征、狼疮性肾炎、肾微小病变和膜性肾炎。大多数患者肾静脉血栓形成缓慢，无明显特异性症状和体征，有10%～30%的患者可并发肺梗死，机制为这些患者本身可能存在高凝状态。循环中抗凝血酶Ⅲ减少，血小板活化增强，高分子纤维蛋白原增多，此外免疫机制也可能参与了血栓形成。

　　3.7.高脂血症和血栓形成：血浆脂质含量异常升高称为高脂血症，通常是指血浆总胆固醇或(和)三酰甘油含量异常增高。异常增高的血浆三酰甘油、胆固醇和异常改变本身会通过改变凝血系统和纤溶系统的各种因子表达和功能，促进血栓形成，造成动脉粥样硬化的形成和发展。

　　3.8.药物与血栓形成：由治疗药物所诱发的血栓在临床上称为药源性血栓形成。一般将引起血栓形成的药物分为两大类：一是血液类药物，包括抗凝药物、抗纤溶药、血浆制品、抗血小板药物等;二是非血液类药物，包括避孕药、抗肿瘤药等。

　　3.8.1.肝素：临床上应用肝素可引起血小板减少，称为肝素诱导的血小板少症(HIT)。如在血小板减少同时伴血栓形成则称为肝素诱导的血小板减步性血栓形成(HITT)，其发生率为0.6%～1.0%。但发生机制尚不完全明了，可能与肝素依赖的血小板抗体有关。诊断标准：①确诊HIT后出现新的血栓;②血小板计数较肝索治疗前降低30%以上，并有新的血栓形成;③排除其他原因所致血栓。

　　3.8.2.华法林：大约1%的服用华法林的患者可能出现皮肤坏死，其中女性占到85%。显微镜下可见坏死部位表皮下小静脉和微静脉有纤维蛋白沉积。关于华法林引起血栓形成的机制还不十分明确，可能为体内凝血与抗凝机制失衡有关。也有学者认为，因子V的Leiden突变很可能参与华法林致微血栓的形成，在蛋白C和蛋白S正常的患者中尤其如此。

　　3.8.3.凝血酶原复合物：应用凝血酶原复合物后出现血栓形成的发生率约为30%。发生原因可能在于凝血酶原复合物中含有已被激活的凝血因子Ⅹa、Ⅺ a、Ⅶa。在循环血液中，因子Ⅸa与因子Ⅷ、PF-3、钙离子形成复合物，从而激活内源性凝血途径;因子Ⅶa与组织因子、钙离子也形成复合物，激活外源性凝血途径;同时凝血酶原复合物可能延长了活化因子X a和凝血酶在血浆中的存在时间，使凝血系统过度激活。还有凝血酶原复合物中含有的磷脂及接触因子如PK、HMWK等，都与血栓形成相关。

　　3.8.4.抗纤溶药物：尤其是在高凝状态(如恶性肿瘤患者、心脏手术体外循环DIC高凝期患者、分娩期产妇等)、肾功能不全、休克情况下，抗纤溶药物应用不当、剂量偏大、疗程过长时所造成的。血栓形成的机制为通过竞争性和非竞争性抑制纤溶酶原的活化和抑制纤溶酶对纤维蛋白原、纤维蛋白、因子V、因子Ⅷ、因子Ⅻ的水解导致的。

　　3.8.5.避孕药：口服避孕药者静脉血栓形成的危险是正常的7～10倍。血栓形成与雌激素有关。通过凝血系统激活、抗凝功能下降、增强血小板的功能、降低纤溶系统的功能而导致血栓的形成。

　　3.8.6.抗肿瘤药物：如左旋门冬酰胺酶、紫杉醇等。左旋门冬酰胺酶发生血栓的概率约为1%～12%，临床上以脑血栓形成、脑梗死最为常见，太多发生在用药后1～2周。血栓形成的机制为使蛋白c、蛋白s、AT-Ⅲ减少，凝血-抗凝失衡。紫杉醇深部静脉血栓发生率约为1%～2%。有报道在应用紫杉醇后，患者血浆中抗凝血酶、蛋白c水平下降;F1+8、TAT水平上升。

　　3.8.7.细胞生成因子：如G-CSF或GM-CSF等，血栓形成可能与集落刺激因子、中性粒细胞表面黏附分子的表达增加，增强了中性粒细胞与内皮细胞的黏附、聚集力，使血管内皮细胞受损是形成血栓的原因。