血栓性疾病 （血栓性疾病,血栓）

　　1.血栓性疾病的治疗概要：

　　血栓性疾病进行抗凝治疗。常用的抗凝治疗包括普通肝素、低分子肝素、华法林。治疗持续时间应根据患者不同情况决定。一般处理是监测呼吸、心率等。对低氧血症患者采用经鼻导管或面罩吸氧。适当的预防治疗很重要。

　　2.血栓性疾病的详细治疗：

　　治疗

　　癌症患者并发VTE很常见，而且容易复发，文献报道恶性肿瘤伴发VTE的患者VTE的复发率和总病死率是非癌症VTE患者的3倍，故对他们进行抗凝治疗非常重要。抗凝治疗不仅能够预防致命性PTE、血栓桂塞性肺动脉高压的发生，而且同时具有抗肿瘤作用。因而美国胸科医师学会(ACCP)在第七次专业会议上制定的VTE治疗指南中指出，对于肿瘤合并VTE患者，要求使用低分子肝素3～6个月，然后再转为口服华法林治疗。使国际标准化比值(INR)保持在2.0～3.0之间。

　　治疗持续时间应根据患者不同情况决定。没有残余恶性肿瘤存在及不计划继续治疗的患者抗凝治疗至少持续3个月;相反，有残余肿瘤及需要继续进行治疗的患者抗凝治疗应延长，甚至终生应用。癌症患者使用华法林的时间越长，复发性栓塞的机会越少。然而，这些患者每年的出血并发症的发生率至少为2%～3%，调整INR接近2.0时出血不良反应小。中心静脉插管化疗容易导致血栓形成，在导管头部形成血栓者可用小剂量溶栓剂;如果血栓延伸至上肢、颈部及胸部，度进行抗凝治疗。对于抗凝过程中再次发生VTE的癌症患者，可采用下述方法：调整华法林用量使INR接近3.0;皮下注射肝素维持APTT在治疗范围;根据体重调整低分子肝素(LMWH)用量。

　　2.1.2006年美国国家综合癌症网(National comprehensive Cancer Network，NCCN)发表了有关恶性肿瘤患者抗凝治疗原则的指南。

　　2.1.1.上肢DVT：无禁忌证者首先应给予抗凝治疗，巨大DVT者需考虑行导管内溶栓;有禁忌证者则在先解除禁忌证后或在DVT进展时行溶栓治疗，此时需对抗凝治疗的风险和利弊进行重新评估。

　　2.1.2.小腿DVT：无禁忌证者应考虑行抗凝治疗;有禁忌证者根据1周内的DVT进展情况做出判断。对于无进展者，应继续观察;有进展且无禁忌证者，应进行抗凝治疗;有进展而又有禁忌证者，则应考虑放置下腔静脉滤器。

　　2.1.3.其他部位的DVT：包括上腔静脉、盆腔静脉，下腔静脉、髂静脉、腘静脉、肢静脉等部位的静脉血栓。无禁忌证者应行抗凝治疗，巨大DVT者则行导管内溶栓;有禁忌证者应放置下腔静脉滤器。如果禁忌证消除的话，应行抗凝治疗;如果禁忌证持续存在，则根据临床病情采取进一步的治疗措施。

　　2.2.一般处理

　　2.2.1.严密监护，监测呼吸、心率、血压、心电图、血气等的变化。

　　2.2.2.绝对卧床，避免用力。卧床休息1～2周可减轻疼痛，并使血栓紧贴于静脉壁的内膜上。抬高患肢有利于静脉回流，患肢需高于心脏水平，约离床面20～30cm。

　　2.2.3.保持大便通畅，以免用力排便使血栓脱落，导致肺栓塞。

　　2.2.4.开始起床后，应穿有压差或无压差长简弹力袜，可改善静脉回流，减轻水肿。根据受累部位和水肿程度的不同，穿着时间为6周到3个月。

　　2.3.呼吸循环支持治疗

　　对低氧血症患者采用经鼻导管或面罩吸氧，当合并严重呼吸衰竭时可用机械通气。对出现右心功能不全血压下降的患者，可用多巴胺和多巴酚丁胺。

　　2.4.抗凝治疗

　　抗凝治疗是深静脉血栓栓塞症的基本治疗方法。

　　2.4.1.抗凝治疗的相对禁忌证：

　　2.4.1.1.临床上有活动性出血，24小时内输注红细胞超过2 U者;

　　2.4.1.2.慢性临床出血超过48小时者;

　　2.4.1.3.近期有中枢神经系统、颅内或脊髓出血者;

　　2.4.1.4.血小板计数<50×10^9/L者;

　　2.4.1.5.伴有严重的血小板功能缺陷，例如尿毒症、药物性造血功能异常者;

　　2.4.1.6.近期有可能接受可导致严重出血的大型手术者;

　　2.4.1.7.潜在的凝血功能障碍、凝血因子缺乏、凝血酶原时间和活化部分凝血活酶时间延长;

　　2.4.1.8.接受脊髓麻醉或腰椎穿刺者。

　　2.4.2.常用抗凝药物：包括普通肝素、低分子肝素、华法林。

　　2.4.2.1.肝素的推荐用法：给予2000～5000 u或按80 u/kg静脉注射，继之以18U/(kg·h)持续静脉滴注。在开始治疗后的最初24小时内，每4～6小时测定APTT。以调整剂量，尽快使APTT达到并维持于正常值的1.5～2.5倍。肝素亦可用皮下注射的方式给药。

　　2.4.2.2.低分子肝素(LMWH)的推荐用法：根据体重给药，每日1～2次皮下注射，不需监测APTT和调整剂量。

　　2.4.2.3.华法林：在肝素或低分子肝素开始应用后的第1～3日内加用口服抗凝剂华法林，与肝素重叠应用4～5日。当INR为2.0～3.0或PT(凝血酶原时间)延长至1.5～2.5倍时。即可单独口服华法林治疗。抗凝治疗的持续时间因人而异，一般疗程至少为3～6个月，癌症患者应更为延长，甚至终生抗凝。

　　2.5.溶栓治疗

　　2.5.1.适应证;大面积肺栓塞伴生命体征及血流动力学不稳且无明显出血倾向是溶栓治疗的绝对适应证，溶栓治疗宜高度个体化，溶栓时间窗一般定为14H以内。

　　在某些特殊情况下，例如新近发生巨大静脉血栓或肺栓塞者以及经抗凝治疗仍存在发生肢体坏疽和呼吸困难风险的患者，如果有溶栓治疗的适应证，即可以考虑溶栓治疗。

　　2.5.2.禁忌证：目前.一般认为对DVT和PE患者不主张采取全身溶血栓治疗，原因如下。

　　2.5.2.1.静脉栓塞的早期缓解与溶栓治疗的相关性并不明显。

　　2.5.2.2.溶栓治疗会增加出血风险，

　　2.5.2.3.对DVT患者行早期抗凝治疗可显著降低病死率和复发率。

　　2.5.2.4.对于溶栓治疗防止血栓综合征发生的作用，目前尚未肯定。

　　2.5.3.溶栓治疗的方法：溶栓药物有尿激酶(UK)、链激酶(SK)和重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)。UK常用方法：负荷量4400 u/kg，静脉注射10分钟，随后以2200 u/(kg·h)持续静脉滴注12小时。晚期恶性肿瘤患者多伴有恶液质状态，此时不能耐受常规剂量溶栓及抗凝治疗，应根据患者具体情况酌情减量，以避免出现大出血等并发症。部分患者伴有肠梗阻，不能口服华法林.予以单独使用低分子肝素治疗可取得良好效果。且无明显不良反应及并发症。因此，晚期恶性肿瘤合并静脉血栓栓塞症患者应结台患者合并症及联合用药情况进行个体化治疗。

　　2.6.放置下腔静脉滤器

　　放置下腔静脉滤器的指征如下。

　　2.6.1.有抗凝治疗禁忌证者，

　　2.6.2.抗凝治疗失败者，即在正规抗凝治疗过程中仍有新的血栓形成。

　　2.6.3.恶性肿瘤患者对抗凝治疗依从性不佳，

　　2.6.4.患者的肺功能差，难以承受抗凝治疗。

　　2.6.5.多发性肺栓塞和慢性肺动脉高压。

　　2.7.抗凝治疗的实验室监测

　　在抗凝治疗过程中必须定期进行实验室监测，以随时调整抗凝剂的使用剂量。

　　2.7.1.普通肝素：当血小板计数<50×10^9/L以及抗凝血酶活性<80%时，需暂停普通肝素的治疗。

　　2.7.2.低分子肝素：应测定抗活化因子X的水平。

　　2.7.3.华法林：维持INR为2.0～3.0(中国人群宜为2.0～2.5)。

　　2.7.4.溶栓治疗的监测：纤维蛋白原维持在1.2～1.5 g/L，，凝血酶时间维持在正常对照值的1.5～2.5倍，纤维蛋白(原)降解产物维持在300～400μg/L。

　　2.8.抗血小板药物治疗

　　2.8.1.阿司匹林 通过抑制环氧化酶、阻断花生四烯酸代谢，减少TXA2的生成而发捶抗血小板聚集作用。主要用于血栓性疾病的预防及肝素应用后的维持治疗。常用剂量150～300mg/d，分次服用。

　　2.8.2.双嘧达莫 通过抑制磷酸二酯酶，或增加腺苷环化酶活性而提高血小板内cAMP水平而抑制血小板聚集，还有增加血管前列环素(PGI2)生成及抑制血小板TXA2生成的作用。剂量、用法见本篇第十九章。

　　2.8.3.噻氯匹定 为特异性抗血小板聚集剂。作用机制为：

　　2.8.3.1.阻滞血小板纤维蛋白原受体(GPIb)与纤维蛋白结合;

　　2.8.3.2.增强腺苷环化酶活性，提高血小板内cAMP水平;

　　2.8.3.3.稳定血小板膜;

　　2.8.3.4.减少TXAz合成。常用剂量250～500mg/d，顿服或分次口眼，呵连用5～7日或更长时间。

　　2.9.介入疗法及手术治疗

　　合适的患者可通过手术取出血栓。

　　3.预防：

　　癌症患者易患静脉血栓栓塞症是因肿瘤细胞及其促凝物质可与血小板、凝血因子和纤溶蛋白相互作用，引发VTE.外科或内科的抗癌治疗以及病情恶化时均会增加血栓症的危险。因此，如果确认患者极有可能患上血栓症，适当的预防治疗显得非常重要。对于恶性肿瘤，尤长期卧床者，为长期持续新的危险因素，建议进行长期抗凝，包括药物和物理方法，其中皮下注射小剂量肝素、低分子量肝素或口服华法林为主要的药物预防措施。常用法安明5000 U/dHi 7～10日，未发现明显出血倾向。对下肢进行间断的气囊压迫和长筒弹力袜适度压迫，可起到有效的预防作用。

　　对于恶性肿瘤并发血栓形成的患者.例如DVT、PE和导管相关的血栓形成，NCCN推荐使用下列药物之一。

　　3.1.法安明 (dalteparin sodium)：100 U/kg，每12小时皮下注射1次。

　　3.2.依诺肝素 (enoxaparine)：1 mg/’kg，每12小时皮下注射1次。

　　3.3.亭扎肝素 (tinzaparin)：175 U/(kg·h)，皮下注射。

　　3.4.未分级肝素 (unfractionated heparin)：首次80 u/kg，以后18 u/(kg·h)皮下注射。

　　3.5.磺达肝素钠(fondaparinux sodium);体重在50～100 kg者7.5 mg/d，体重>100kg者10 mg/d，皮下注射，均用药5～7日。若无抗凝治疗禁忌证，就以华法林维持治疗。维持治疗的时间：DVT为3～6个月，PE为6～12个月;若首次血栓形成为自发性或肿瘤处于活动期，则延长维持治疗时间。

　　肝素除可导致骨质疏松以及肝素诱导的血小板减少症(heparin induced thrombocytopenia，HIT)以外，尚有发生出血和VTE复发的可能。使用肝素的恶性肿瘤患者与非恶性肿瘤患者相比，在12个月期间的累计出血发生率分别为12.4%和4.9%，其中1/3的大出血发生在使用肝素的5～10日之内，且出血概率随肿瘤的严重程度而增加。使用华法林的患者在用药3个月内发生出血的概率高于使用低分子量肝索(low molecular weight heparins, LMWH)者，即使其INR在允许范围之内，出血概率仍要高于非恶性肿瘤患者。