巨人症和肢端肥大症 （巨人症和肢端肥大症,巨人,肢端肥大）

　　巨人症和肢端肥大症的治疗概要：

　　巨人症和肢端肥大症主要有手术、放射、药物和联合治疗。经颅垂体瘤切除术、经蝶垂休瘤切除术等手术治疗。在应用经蝶窦显微外科垂体瘤摘除术前，垂体放射治疗是肢端肥大症的主要治疗。需要静脉用药等药物治疗。要及时观察和处理并发症的出现。

　　巨人症和肢端肥大症的详细治疗：

　　肢端肥大症和巨人症的治疗：

　　(一)治疗目的

　　肢端肥大症和巨人症的治疗目的是：①去除或破坏肿瘤或抑制其生长，消除压迫症状：②恢复正常的GH作用，包括GH和IGF-1基础值下降至正常，GH对中枢神经系坑介导信号(如左旋多巴)的反应适宜，恢复对TRH和GnRH的正常反应;③尽可能减轻肢端肥大症的症状、体征及代谢改变;④预防肿瘤复发;⑤消除并发症。

　　治疗方案主要有手术、放射、药物和联合治疗。选择何种方案，主要还取决于病人情况。

　　基本程序如下：①若为垂体微腺瘤或肿瘤组织未超过蝶鞍范围，且病人无手术禁忌证，应首选外科手术切除。②若为垂体大腺瘤，或肿瘤组织超过了蝶鞍范围，或者有外科禁忌证，应首选内科药物治疗、联合放射治疗，待肿瘤体积缩小，GH水平和IGF-1水平改善后，再行外科切除。③药物治疗时，肢端肥大症病人若血GH水平<2μg/L，IGF-1水平降至正常，可维持原剂量，若未达到以上标准，可加大剂量;若仍效果不佳，可联合两种药物使用;再无效时，可外科手术切除或放射治疗。

　　(二)手术治疗

　　1.经颅垂体瘤切除术

　　包括经额叶、经颞叶和经蝶骨翼前外侧入路。经额叶入路和经颞叶入路均为Horsley分别于1889年和1906年首次施行第一例垂体瘤手术。由于此两种方法对微腺瘤和鞍内肿瘤切除不满意，现在很少采用。经蝶骨翼(前外侧)入路于1918年由Adson首次应用，至今仍采用。本术式适宜于垂体腺瘤向视交叉后上方、向旁发展者或侵入海绵窦者。效果良好。

　　2.经蝶垂休瘤切陈术

　　自1907年Schloffer采用经鼻蝶窦切除垂体瘤以来，经蝶入路已有多种改良，包括经口鼻蝶窦入路、经鼻(单侧或双侧)蝶窦入路、经筛窦蝶窦入路和上颌窦蝶窦入路。目前大多数采用Hardy改良的经口鼻蝶窦入路手术方法，亦为目前垂体腺瘤的首选治疗。

　　3.禁忌证

　　主要为：①鼻部感染、蝶窦炎、鼻中隔手术史(相对禁忌);②巨大垂体腺瘤明显向侧方侵入海绵窦、中颅窝，向额叶底、向鞍背后方斜坡发展者(相对禁忌);③有凝血机制障碍或其他严重疾病而不能耐受手术者。

　　手术效果很大程度上取决于手术专家的技术、肿瘤的范围和大小以及术前GH水平。手术切除肿瘤后会寻致血清GH水平的急剧下降，数周后IGF-1水平亦随之下降。

　　不论何种方式的手术及手术技术如何，都有可能出现手术并发症，如脑脊液鼻漏、动脉损伤、出血、术后视力缺失、尿崩症、术后痴呆、副鼻整炎、鼻炎、鼻中隔穿孔等。

　　(三)放射治疗

　　在应用经蝶窦显微外科垂体瘤摘除术前，垂体放射治疗是肢端肥大症的主要治疗。目前垂体放射治疗多用于身体状况小适合手术治疗及手术未能将肿瘤全部切除的病人，以防止肿瘤的再生长，并降低GH的超量分泌。垂体腺瘤的放射治疗不降低IGF-1的浓度。但是，放射治疗常可缩小肿瘤或至少可以抑制肿瘤的生长。垂体放射治疗的主要副作用是在放射治疗后1～10年内有约50%病人可有腺垂体功能减退症，有时对视交叉和下丘脑腹侧有损害。垂体放射的剂量为4—5周内给予40～50Gy，每周放疗5天。近年来，有学者报道总放射剂量为20Gy的效果与高剂量者相当，但腺垂体功能减退的发生率减少。放疗时配合奥曲肽治疗可提高疗效。

　　(四)药物治疗

　　药物治疗主要用于：①不能手术或不愿手术者;②不能放疗或不愿放疗者;③手术或放疗效果不佳或复发者：④辅助治疗。

　　目前已知有两类下丘脑激素可抑制垂体生长激素瘤细胞分泌GH，即多巴胺和生长抑素，但它们未能作为治疗药物，因为前者疗效不佳，而后者需要静脉用药。为了克服上述缺点，十余年来研制的长效制剂得以应用于临床。另外近来有报道一种生长激素受体拮抗剂培维素盂对生长激素分泌瘤疗效好且副作用少。

　　1.多巴胺受体激动剂

　　多巴胺受体激动剂能刺激正常人GH的分泌，其部分机制是抑制了生长抑素的分泌。约半数肢端肥大症病人的GH分泌可被多巴胺及其激动剂所抑制，其抑制机制尚不清楚。可能是由于生长激素瘤细胞上除存在GHRH受体外，还有多巴胺D2受体，多巴胺受体激动剂对肢端肥大症病人GH分泌的抑制作用其实是抑制PRL分泌的反映。因此多巴胺受体激动剂对同时分泌PRL的生长激素瘤病人最有效，而溢乳及血PRL水平升高也是预测肢端肥大症病人对多巴胺受体激动剂疗效的指标。临床上应用的多巴胺受体激动剂有溴隐亭、长效溴隐亭、培高利特(硫丙麦角林，)、麦角脲、卡麦角林及CV205-502。自1977年以来，溴隐亭用于治疗肢端肥大症，使90%以上病人的病情得到临床缓解。如果将奥曲肽与溴隐亭联合应用.则治疗效果更好。

　　溴隐亭的副作用主要是开始服药时，一部分病人可有恶心、呕吐、腹痛、体位性低血压、鼻黏膜充血、心律失常、精神症状、肥胖、眩晕、失眠、便秘、外周血管收缩等。这些副作用随着溴隐亭剂量的增加而增多。治疗一段时间后，这些症状可消失。卡麦角林及CV205-502的副作用较溴隐亭轻，最近报道仅2%的病人经卡麦角林治疗后因副作用大而中断治疗。为避免副作用的发生，治疗开始数天内可用溴隐亭1.25mg，睡前服用，待使用12天后副作用减轻时再逐渐增加次数和剂量，一般每日剂量20—30mg左右，最大剂量可达60mg/d，每6～12小时口服1次。约70%的病人血生长激素下降50%，随之症状改善，出汗减少，软组织肿胀症状减轻，性功能可有所改善，糖耐量好转。约29%的病人的生长激素瘤体积缩小。

　　溴隐亭只是通过抑制GH的分泌而起治疗作用，并不破坏肿瘤，所以停药后。病人GH可迅速上升，肿瘤增大，若同时用放射治疗，复发率则降低。故建议应用溴隐亭治疗同时给予放射治疗，每年停药一段时间，观察GH是否反跳，如无反跳出现，可考虑停药，然后继续观察。部分病人服用溴隐亭后可怀孕，但是怀孕后是否会促进肿瘤的扩大还有待进一步观察。大多数学者认为溴隐亭治疗肢端肥太症的效果不如生长抑素类似物。

　　长效溴隐亭是把溴隐亭加入可生物降解的聚合物做成的微囊中，数周内缓慢释放。培高利特(硫丙麦角林)作用时间比溴隐亭长，一般每天用药1次，由肾脏排泄。卡麦角林半衰期约65小时，口服后药理作用维持7一14天，一般为0.5～0.6mg，1周1次或2次。该药主要由肾脏(22%)和肠道(60%)排泄。CV205-502降低催乳素的作用比溴隐亭强35—100倍，其半衰期比溴隐亭长，一般为每天用药1次。长效溴隐亭降低IGF—1水平并不比溴隐亭好。有报道肢端肥大症病人口服CV205-502、卡麦角林后IGF—l水平恢复正常的百分率分别为43%和34%～39%。口服卡麦角林后，GH水平降至2ng/ml以下的百分率为46%。由此可见，与溴隐亭相比，卡麦角林与D7受体的亲和力更大。但它用于临床治疗肢端肥大症有待进一步研究。

　　2.生长抑素类似物

　　由于垂体细胞膜存在生长抑素受体(SSTR)。故下丘脑分泌的SS能抑制垂体GH及TSH的分泌。目前已知SSTR有5个亚型，它们的基因位于不同的染色体上，彼此间有40%～50%的同源序列。生长抑素与不同受体的亲和力不同，正常垂体GH及TSH细胞有SSTR2及SSTR5，分泌GH及TSH的瘤细胞上的SSTR的数量要比腺瘤周围细胞高，故生长抑素能抑制肢端肥大症病人GH的分泌。目前用于临床的生长抑素类药物有：

　　(1)八肽生长抑素类似物——奥曲肽：它保留了SS的类似药理作用。奥曲肽比SS的作用强20倍，对GH的释放抑制作用强而持久。静脉注射半衰期为43分钟，皮下注射半衰期113分钟，可使GH受抑制达8小时，而且没有反跳性GH分泌增多。其抑制GH分泌的能力比抑制胰岛素释放的能力高22倍，且胰岛素释放在给药3小时后就减少。故此药适合临床应用治疗肢端肥大症。

　　奥曲肽与SSTH2的结合最多，因此肢端肥大症病人对奥曲肽的治疗反应取决于垂体生长激素瘤细胞上此类SSTR的数目和亲和力。有10%～30%的病人的瘤细胞生长抑素受体的数目减少，对奥曲肽的反应降低，疗效较差，有学者认为，gsp癌基因阳性的肢端肥大症病人对奥曲肽较敏感。

　　奥曲肽皮下注射后数分钟GH的分泌受到抑制，注射后30～60分钟血GH水平有明显下降，2～6小时达到GH被抑制高峰。此抑制可维持7—9小时。在临床上，经奥曲肽疗后，所有肢端肥大症病人的血GH浓度均不同程度地减少(50%或更多)，75%的病人可达正常值(血浆GH<5μg/L)。奥曲肽皮下注射的常用剂量50—100μg，每日2～3次。以后根据血GH水平调整剂量，最高剂量可达每日1500μg。治疗l周后大多数病人的多汗、头痛、关节痛、疲乏无力及感觉异常等症状不同程度缓解。久之则完全消失。皮肤增厚、软组织肿胀、肢端肥大也可改善，垂体大腺瘤可缩小。

　　奥曲肽治疗后的不良反应多为胃肠功能紊乱，病人食欲不振、恶心、呕吐、腹痛、腹泻，一般持续1～3周，坚持治疗这些不良反应多可消失。少数病人在长期用奥曲肽治疗过程中，这些症状可反复发作。其他常见的副作用是心动过缓(约25%)。胰岛素分泌受抑制可使血糖升高，但血GH水平的下降又使糖耐量改善。胆结石是奥曲肽治疗的最严重的不良反应，有报道奥曲肽导致胆结石率约为50%。胆结石的形成原因为：①奥曲肽提高胆固醇饱和度导致胆固醇结晶的形成;②抑制胆囊收缩，阻止胆汁排出，从而阻止餐后小结石及其他微粒的排出;③减缓胃肠蠕动，增加肠内脱氧胆酸浓度，从而间接促进胆固醇结晶形成。胆结石的形成与奥曲肽的剂量无关，而且大多数为无症状性胆结石。如何减少胆囊病变的发生尚待继续研究。

　　由于持续滴注或肌注奥曲肽的效果比皮下注射好，为减少注射次数，长效制剂——即把奥曲肽加入可生物降解的聚合物中制成微囊，可确保血中奥曲肽浓度持续维持在较高水平，使用方法为每4周肌注20mg或30mg。注射后血清奥曲肽浓度逐渐上升，至2周时可达高水平，并可维持此水平28—35天。血GH水平在注药后下降，可维持受抑制水平达21一28天，至第60天，3/4病人血GH水平又上升。一般肌注2—3次后，血GH水平达到稳态。

　　长效奥曲肽的最常见的副作用为注射部位轻至中度不适，以及胃肠道症状包括胃肠道痉挛、腹泻和便秘。约50%病人经长效奥曲肽治疗后出现胃肠道症状，但1～2天后症状自行消失且不反弹。胆结石发生率一般小于20%，有报道对10l例肢端肥大症病人行长效奥曲肽治疗30个月，其中4例病人出现胆结石，另外4例病人出现小结石病，均为无症状性。

　　(2)缓释的生长抑素类似物——兰瑞肽：兰瑞肽为近年人工合成的缓释生长抑素类似物。其分子结构为环状八肽。结构式为DβNat一半胱一酪一D色一赖一缬一半胱一苏-NH2。兰瑞肽对腺垂体细胞的生长抑素受体的亲和力高于天然生长抑素(SS)。兰瑞肽比奥曲肽对GH有更高的选择性抑制作用，很适合治疗肢端肥大症和巨人症，兰瑞肽1次注射后，其作用可维持2周。一般每2周肌内注射兰瑞肽1次30～90mg，根据血GH和IGF一1水平调整剂量。一般经兰瑞肽治疗1次后，93%的病人血GH水平抑制至治疗前的52%，6个月后85%的病人GH分泌降至正常，症状缓解率高。治疗3个月后非承重关节增生肿胀状况有所改善，12个月后承重关节肿胀症状有所改善。据报道，兰瑞肽治疗可使左室增生肥大部分缓解，心功能有所恢复，从而提高病人的生活质量。注射后药物释放速率和血药浓度恒定，停药后无反跳现象。其缓释载体成分聚乙酸酯可充分被吸收，降解产物进入糖酵解代谢。

　　用药早期有一过性局部疼痛和红肿及短期(3天内)的脂肪泻等，约<20%的病人出现无症状性胆结石。更多的长期临床疗效和安全性有待进一步观察。

　　3.生长激素受体拮抗剂

　　培维索孟通过抑制GH受体活性，从而使肝脏和其他组织产生IGF一1减少。培维索孟具有疗效好，副作用少等优点。一般用15—20mg皮下注射，1日1次，连续治疗12周后病人血IGF-l水平降至80%～89%，病人的临床症状(如出汗、软组织水肿等)大大改善。

　　在治疗过程中病人血GH水平有所升高，尽管GH水平升高很少不至影响病人病情，但若长期使用有可能使GH水平升高很多而影响疗效。且培维索孟是一种合成蛋白，有可能产生抗培维索孟抗体而影响疗效，故培维索盂的长期疗效和安全性尚未肯定，它作为治疗肢端肥大症和巨人症的一种新的方法有待避一步研究。

　　4.赛庚啶

　　赛庚啶是5-羟色胺拮抗剂，20世纪90年代用于治疗肢端肥大症，机制不十分清楚。可能使血GH水平降低，推测可能是通过直接抑制垂体分泌GH，也可能作用于丘脑下部，减少GHRH的分泌或增加生妊激素释放抑制激素的分泌的结果。一般每日服用4～32mg，可使症状好转，糖代谢有所改善，但是较严重者及伴有重型糖尿病者，效果不够满意。

　　5.胃(胰)蛋白酶

　　20世纪80年代用于治疗肢端肥大症。一般给予含糖胃蛋白酶，每次3～5g，每日3～4次。胰蛋白酶片每次0.6～l.2g，每日4～6次。连续治疗3个月为1个疗程，1个疗程后，可以考虑逐渐减量，直至停药。有报道经此药治疗1个疗程后，症状改善率为：面部和肢端症状为80%，多汗为60%，易倦为80%。无力为87%，皮肤粗糙为60%，关节疼痛为62%，头痛为100%。疗效维持时间最短者约20天，最长者停药1年以上未见复发。其副作用为多数病人食欲增加，个别病人有轻度腹胀或肠鸣增加或减少。

　　6.孕激素

　　可抑制GH分泌，部分病人应用后可使症状得到一定程度的缓解。

　　7.雌激素

　　雌激素不能减少GH的分泌，但长期使用可使症状有所改善。

　　(五)对症及并发症治疗

　　1.有严重头痛者亦须给予适当滇痛、镇静剂，但须避免成瘾药物。

　　2.有继发性糖尿病者秘极控制血糖，一般需用胰岛素。这些病人由于胰岛素抵抗明显，常需较大剂量胰岛素，若无服二甲双胍的禁忌可加服二甲双胍增加胰岛素的降糖效果。

　　3.积极控制心衰、肺部感染与本症预后有重要关系。