干燥综合征 （干燥综合征,干燥）

　　临床表现：

　　本病起病多隐匿，大多数患者很难说出明确起病时间，从出现症状到确诊约为6~8年。临床表现多样，病情轻重差异较大;主要可分为外分泌腺受累和血管炎表现。 PSS国内患病率为0.3%～0.7%，女性多见，男：女之比为1：(9～20)。国外学者报道成人患病率为0.04%～4.8%，年发病率为4/10万，为第2种常见的自身免疫性风湿病。本病多见年龄在30～50岁女性，女性占全部病例的90%左右。

　　1.局部表现：

　　1.1.口干燥症

　　SS唾液腺和口腔的表现以唾液分泌量减少、唾液及口腔菌丛质量改变为特点，称为唾液腺功能减低或功能异常。成人以口干为主，儿童以唾液腺肿大为主。口干是最常见的症状之一，常常是首发症状。少数患者可无症状，80%患者因唾液减少而自觉口干，舌干痛，有口臭，甚至丧失味觉。严重者即使食物刺激或咀嚼也不能相应增加唾液分泌，进干食必须用水送下;有时夜间需起床饮水;随身携带着水瓶，频饮水以保持口腔的湿润和舒适。但口干症状往往被患者自己或医师所忽略。唾液分泌量减少，口腔抗菌能力减弱，患者出现多个难以控制的龋齿，表现为牙齿逐渐变黑，继而小片脱落，最终只留残根，被称为“猖獗性龋齿”，是SS患者的典型表现之一。SS患者中约40%有唾液腺肿大，以腮腺为多见，颌下腺亦可见，舌下腺少见。一项对反复出现成人腮腺炎的患者的前瞻性随访5年后发现，其中50%以上患者最终发展为SS。对有腮腺持续性肿大、变硬或呈结节状者应警惕有恶性淋巴瘤的可能。舌部则表现为舌痛、舌面干、裂、舌乳头萎缩而光滑。口腔黏膜可出现溃疡或继发感染，尤其是反复出现念珠菌感染，表现为口腔黏膜烧灼感。

　　应注意的是，任何因素所导致的外分泌腺组织被取代，都会导致腺体分泌减少，出现干燥症状，如淋巴瘤、淀粉样变、结节病等。还有一些疾病也可导致口干、眼干，如丙型肝炎、艾滋病、未控制的糖尿病、移植物抗宿主病患者。长期服用抗抑郁药物、抗胆碱能药物和安定药可出现干燥症状。接受头颈部放射治疗的患者也可出现逐渐加重的干燥症状。因此，在诊断SS时应注意排除上述因素。

　　1.2.干燥性角结膜炎

　　干燥性角结膜炎(keratoconjunctivitis sicca, KCS)KCS引起长期渐进性加重的泪液减少和泪液膜质量改变而出现泪液膜稳定性减低，是干燥综合征另一个突出表现。患者往往主诉为眼部有摩擦、砂砾、激惹等异物感;另一个早期表现为患者不能耐受角膜接触镜(俗称“隐形眼镜”)。其他常见的眼干症状还包括眼干涩、痒痛、畏光、“红眼”、烧灼感或眼前幕状遮蔽感、眼疲乏或视力下降、泪少等症状，严重者伤心时或眼部受到刺激时流不出眼泪。眼部分泌稠厚的黏膜带可引起视力模糊，甚至影响眼睑的活动。症状持续而未经治疗者可出现眼痛、严重畏光等提示角膜磨损的症状。部分患者出现眼睑缘反复化脓性感染、结膜炎、角膜炎、虹膜脉络膜炎、全眼炎等，少数患者可有泪腺肿大。

　　常见体征为泪液黏稠，可以拉出一条黄色或白色的长丝，结膜囊泪液极少，有时可见结膜充血;角膜表面的泪膜不稳定、易破裂，严重时角膜浑浊、溃疡或穿孔。特殊检查如Schirmer试验可部分定量判断眼干的程度。裂隙灯检查则可明确角膜是否存在损伤。结膜角膜检查使用的染料有荧光素、丽丝胺绿(Lissaminereen)及孟加拉红。

　　2.系统表现：

　　除口眼干燥表现外患者还可出现全身症状如乏力、发热等。约有2/3患者出现系统损害。

　　2.1.皮肤：皮肤病变的病理基础为局部血管炎。有下列表现：

　　2.1.1.过敏性紫癜样皮疹：多见于下肢，为米粒大小边界清楚的红丘疹，压之不褪色，分批出现。每批持续时间约为10天，可自行消退而遗有褐色色素沉着。

　　2.1.2.结节红斑较为少见。

　　2.1.3.雷诺现象：多不严重，不引起指端溃疡或相应组织萎缩。

　　2.2.骨骼肌肉：关节痛或关节炎见于25%~85%的pSS患者，通常表现为多个外周关节压痛或肿胀。雷诺现象见于13%~62%患者。SS患者可出现肌无力、肌痛，但极少见到血清肌酶持续、显著升高。但在两项研究中发现，pSS患者肌活检异常者可高达72%及73%，其表现包括肌炎、血管周围淋巴细胞浸润和包涵体，但只有11%的患者出现多发性肌炎的临床症状，肌活检的结果与肌痛并不平行。约1/3的患者符合美国风湿病学会(ACR)纤维肌痛的诊断标准。

　　2.3.肾：至少1/3的SS患者有肾脏病变，肾小管功能受损为主，表现为远端肾小管受损而出现的I型肾小管酸中毒(dRTA)。北京协和医院的资料表明，pSS中合并肾脏损害者达50%，大部分为亚临床型肾小管酸中毒。临床上有肾小管酸中毒、低血钾、肾性骨病和肾性尿崩等表现。少数因肾小球受损出现肾功能不全。

　　2.3.1.酸化障碍(Ⅰ型RTA)：远端肾小管，尤其是集合小管是分泌H+的主要部位，其细胞的管腔侧有H+-ATP泵，在ATP供能时，可将H+从细胞内泵到管腔中，并伴随Na+从管腔中被重吸收。所以远端肾小管受损后泌H+功能受损，尿液pH常在6.0以上，晨尿可达7.4，血pH则降低。典型临床表现为纳差、呕吐，严重者有深大呼吸及神志改变。需要指出，约50%患者呈亚临床型肾小管酸中毒，即临床无全身酸中毒的表现，而只显示肾小管不能酸化尿液。其特征是血pH及HC03浓度正常，尿pH值增高(≥6)。若行NH4C1负荷试验则可诱发血pH的降低和临床酸中毒症状。

　　2.3.2.低钾血症：因H+排泌阻碍导致肾小管大量排泌K+，使血钾降低，最低者可达1mmol/L。临床表现为乏力、肢体麻木、周期发作性软瘫性麻痹等。

　　2.3.3.高尿钙、肾结石与肾钙化、肾性骨病：酸中毒时骨骼中钙磷释放增加，尿钙的排出增加，所以会出现高尿钙症，而大量钙自尿中排放，尿液又偏碱，促使钙盐沉着导致肾脏钙化和形成肾结石。严重者因骨钙离子下降而表现为肾性骨病。表现为逐渐加重的负重部位疼痛。严重者X线表现为骨盆、脊柱畸形。

　　2.3.4.肾性尿崩：因远端肾小管受损而对抗利尿激素失去敏感，原尿中的水分不能被正常重吸收，导致尿浓缩功能障碍，出现多尿、烦渴、多饮，夜尿增多，尿比重固定。SS引起近端肾小管病变者少见，发生者表现有尿糖或尿氨基酸阳性，极少出现范可尼综合征。肾小球受损时出现大量蛋白尿、血尿和肾功能不全。

　　2.4.肺：大部分患者无呼吸道症状。轻度受累者出现干咳，重者出现气短。肺部的主要病理为间质性病变，部分出现弥漫性肺间质纤维化，少数人可因此而产生呼吸功能衰竭而死亡。早期肺间质病变在肺 x片上并不明显只有高分辨肺CT方能发现。另有小部分患者出现肺动脉高压。有肺纤维化及重度肺动脉高压者预后不佳。

　　2.5.消化系统：SS患者的胃肠道症状比较常见。由于唾液减少而引起咽和食管干燥，约75%的患者出现吞咽困难;少数患者因环状软骨后食管狭窄，或食管肌肉功能异常而致吞咽困难更为明显，即使饮用大量的水也不能改善症状;约1/3的患者经食管测压可证实存在食管运动障碍。pSS患者合并萎缩性胃炎者比较常见。当患者出现持续的胃部不适、胀满、易饱等可能提示严重萎缩性胃炎或黏膜淋巴组织相关性淋巴瘤时，应及时行胃镜检查。SS患者的肝脏病变主要为肝脏增大、肝细胞酶及胆管酶升高，病理活检可见与原发性胆汁性肝硬化或自身免疫性肝炎相似的病变。近期一项pSS患者选择性行肝活检研究显示，47%为自身免疫性肝炎，35%为原发性胆汁性肝硬化，18%为非特异性慢性或急性肝炎。SS患者出现胰腺外分泌功能异常者并不多见，当反复出现腹痛及脂肪泻时，要考虑慢性胰腺病变。20%的患者有小肠吸收功能低下。

　　2.6.神经：神经系统病变是由血管炎引起的，可累及脑神经、周围神经、中枢神经系统及自主神经。约22%～76%的SS患者具有不同形式的神经系统受累的表现，以周围神经系统病变多见，主要累及感觉神经纤维，表现为对称性周围神经病和多发性单神经炎，前者较为多见，常有下肢麻痹、疼痛，肌电图显示周围神经传导速度减慢。对称性周围神经病常与高球蛋白血症相关。SS患者合并神经病者，行腓神经活检可见血管周围炎性浸润，提示血管炎性改变。进行性周围神经病，特别是运动功能受累者(如足下垂)，可能存在较严重的坏死性血管炎。周围神经异常也可以是背根神经节炎引起。约1/4合并周围神经病变的患者，同时还合并自主神经或脑神经病变。脑神经病，特别是三叉神经病，是pSS合并神经系统病变时最突出的类型。感觉神经性听力丧失，特别是高频受累，可见于约1/2的干燥综合征患者。SS患者自主神经功能受累者的临床症状并不多见，极少数患者表现体位性低血压，需通过客观检查证实，如直立倾斜试验、肢端血流、深呼吸等。中枢神经系统临床表现多样，累及脑、脊髓和视神经。脑部病变包括局灶性和弥漫性病变，局灶性病变主要表现为偏盲、偏瘫、失语、癫痫发作、构音障碍等;弥漫性病变主要表现为亚急性或急性脑病、无菌性脑膜脑病、心理障碍和认知障碍等。脊髓受损少见。在病程早期，通常病程短并可自然缓解，随着病情发展，病变趋于反复发生、多灶性和慢性进展性，在两次发作间期病情可以长期稳定，需注意与多发性硬化、梗死后痴呆、阿尔茨海默病及狼疮脑病相鉴别。

　　2.7.血液系统：本病可出现白细胞减少或(和)血小板减少，血小板低下严重者可伴出血现象。本病淋巴肿瘤的发生率约为正常人群的44倍。国内已有pSS患者出现血管免疫母细胞性淋巴结病(伴巨球蛋白血症)、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤等报道。

　　2.8.淋巴瘤是本病的特点之一。5%～10%的患者有淋巴结肿大，至少50%在病程中内脏出现大量淋巴细胞浸润。无论患者此前是否患有假性淋巴瘤(淋巴组织团块，但不具有恶性肿瘤的组织学特征)，都可能在SS出现的5年内形成淋巴瘤。国外资料提示SS合并恶性淋巴瘤的几率比正常人群高16~40倍，是弥漫性结缔组织病中发病率最高的。但国内观察表明我国SS合并淋巴瘤的发病率低于国外。最初多发生于唾液腺或颈淋巴结，随后可在淋巴结以外的区域如腮腺、胃肠道、甲状腺、肺、肾、眼眶等处出现。SS患者在出现淋巴瘤前往往出现巨球蛋白血症，并且由多克隆高球蛋白血症转为单克隆高球蛋白血症，而且原有的血清自身抗体消失。因此应密切随诊患者注意其演变为淋巴瘤的可能。当出现腮腺、脾、淋巴结的持续肿大，紫癜样皮疹，多系统损害，实验室检查有单克隆高球蛋白血症，巨球蛋白血症，冷球蛋白血症，C4补体下降，抗SSA、抗SSB抗体由阳性转阴，均提示潜在的恶性淋巴瘤的可能。与SS相关的淋巴瘤为B淋巴细胞来源的非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤等。通常会累及淋巴结外部位，包括唾液腺本身(50%)、胃肠道、肺等。

　　2.9.自身免疫性甲状腺炎见于10%~24%的pSS患者，通常表现为桥本甲状腺炎，以甲状腺肿大和出现抗甲状腺球蛋白抗体为特点。SS患者的甲状腺分泌情况通常为甲状腺功能减低或正常，甲状腺功能亢进罕见。