酒精性肝病 （酒精性肝病,肝病）

　　酒精性肝病的病因概要：

　　酒精性肝病的病因主要有6个方面：遗传因素主要为基因多态性;免疫学因素;过氧化和缺氧;性别因素，女性的易感性与其肝脏对酒精代谢、乙醇脱氢酶含量少、细胞因子产生及胃对酒精代谢的不同有关;肥胖与营养;乙醇和病毒的相互作用可以加重肝脏的损伤等的病毒感染。发病机制：乙醇代谢及其对机体代谢的影响;乙醇的肝毒性作用。病理学：酒精性肝病的变化规律是脂肪肝-酒精性肝炎-肝纤维化-肝硬化。

　　酒精性肝病的详细解释：

　　1.遗传因素

　　现已知乙醇脱氢酶(ADH)、乙醛脱氢酶(ALDH)及细胞色素P450(CYP450)均具有遗传学上的多态性现象。我国ADH和ALDH的基因型分布研究仅在台湾地区有初步报道，福建省人民医院曾从酒精性肝病大鼠肝脏分离一个新基因CYP2EI。研究证实，ADH、ADLH的异常在ALD的遗传倾向中具有较大意义。现已知体内乙醇代谢主要通过胃和肝脏的ADH、微粒体乙醇氧化系统(MEOS)和肝脏过氧化氢酶及非氧化代谢途径，产生大量的NADH、乙醛，乙醛再经ALDH催化氧化代谢为乙酸。亚洲人包括中国与日本和美国亚裔，有半数缺乏活性ALDH2，且其肝内存在一种ALDH2抗体，致使血内乙醛浓度增高，饮酒后易面红，酒精耐受性低，西方人肝组织中不仅有ALDH2，并且还有ALDH1两种同工酶，故西方人善饮，ALD发生率较东方人为高。

　　2.免疫学因素

　　较多报道认为酒精性肝病与IL一1、IL一2、IL一6、IL一8、IL一10、TNF一α、TGF一β1、IFN一γ等有关。另有认为乙醛与体内蛋白结合物可作为抗原诱生免疫反应，或直接致肝损伤。HLA组织相容性复合体分型也与酒精性肝病有关。机体的免疫状态对酒精性肝病的易感性不起决定作用，但免疫机制(尤其是细胞因子介导)对炎症反应和肝脏损害十分重要。

　　3.过氧化和缺氧

　　脂质过氧化物生成丙二醇(MDA)，在酒精性肝病可见MDA增加;载脂蛋白A一1的mRNA在慢性酒精性中毒大鼠肝脏水平明显低下。肝组织缺氧与嗜酒者肝窦内皮细胞产生增加有关，因内皮素(ET一1)使血管收缩，酒精致局部低氧血症有较详研究。在酒精性肝病中，肝脏环加氧酶一2基因增加，有助于血栓素B的产生，血栓素抑制剂可减轻鼠酒精性肝病的病理改变。自由基作用是酒精致肝脏损伤的主要机制之一。肝脏CYP2E1活性改变，在酒精性脂肪肝的发病机制中起了重要作用;多链不饱和脂肪酸饮食加重酒精性肝损害;蛋白代谢异常可能也是肝脏损害原因之一。我们的一些研究发现肝脏脂肪变性与脂细胞活化和肝纤维化无直接联系，但肝脏脂肪可能通过脂质过氧化促进肝纤维化的启动和发展;同时也发现酒精不仅使肝脏在脂肪变基础上MDA和Hyp的含量上升，而且增加SMA—α阳性细胞的数目，提示酒精可能促使脂肪肝直接向肝纤维化发展。目前认为酒精性肝病病理过程中，肝脏坏死、炎症和Kupffer细胞增加不是肝星状细胞增殖、活化及随后肝纤维化的绝对先决条件;酒精诱导的肝星状细胞的激活和肝脏脂肪变性可能因酒精代谢过程中乙醛浓度增加和脂类过氧化反应加剧引起。

　　4.性别

　　女性更易患ALD.所引起的ALD病情更严重。女性的易感性与其肝脏对酒精代谢、乙醇脱氢酶含量少、细胞因子产生及胃对酒精代谢的不同有关。

　　5.肥胖与营养

　　酗酒者由于食物摄入减少，影响体内蛋白质及能量代谢而导致营养不良。多变量分析表明肥胖也是ALD发生的独立危险因子，有可能与微粒体系统有关。高热量、高脂饮食有助于产生酒精性脂肪肝。营养异常与ALD发生亦有很强的关联.营养状态的两个极端即营养不良和过剩(肥胖)均与AID高发病率相关。推测营养不良使谷胱甘肽和维生素E等保护性抗氧化剂缺乏促进了ALD的发生。另一方面.高脂饮食也被认为是ALD的危险因素，有报告食用大量多不饱和脂肪的人群其ALD发生率增高。现已认识到肥胖是非酒精性脂舫肝(NFASH)等肝病的重要因素，肥胖同时又饮酒者，肝病相关危险性会增加2.5～3.0倍以上。

　　6.病毒感染

　　酒精性肝损害可增加对HBV和HCV的易感性，乙醇和病毒的相互作用可以加重肝脏的损伤，使病情迁延不愈。近年来，饮牺过量和并发肝炎病毒感染者的肝硬化发生率呈增高趋势。

　　发病机制：

　　1.乙醇代谢及其对机体代谢的影响

　　已证实乙醇具有直接的肝脏毒性，乙醇在肝内代谢产物及代谢紊乱是导致酒精性肝损伤的主要原因。乙醇很易从胃肠道吸收，其中大于90%在肝脏通过乙醇脱氢酶(ADH)和一些微粒体酶(微粒体乙醇氧化系统)进行氧化代谢。酒精不能储存，必须被代谢，乙醇脱氢酶产生乙醛，是酒精的主要代谢产物，并可继续被氧化成乙酸盐。乙醛对肝脏及其他脏器具有毒性作用，乙醇转变成乙醛及乙醛转变成乙酸盐或乙酰辅酶A的过程中都可产生还原性烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)，NADH与NAD的比值增高使肝内的氧化还原状态发生改变。使细胞内环境处于还原状态，从而干扰碳水化合物，脂质代谢及其他一些中间代谢环节。乙醇氧化伴有丙酮酸还原成乳酸，所以可促进高乳酸血症，低血糖和酸中毒的发生。此外，乙醇氧化还伴有草酰乙酸还原成苹果酸，由此可使三羧酸循环活性降低，糖异生作用减弱及脂肪酸合成增加。饮洒后，α-磷酸甘油增加，从而加强甘油三酯合成，产生高脂血症。虽然饮酒后机体的耗氧量正常，但原来用于分解脂肪酸的氧被用于乙醇氧化成乙酸，这种利用氧的转变是饮酒后脂类氧化减少而酮体生成增加的机制。此外，乙醇的代谢还能导致肝脏局部代谢活动增强，从而促进肝腺泡Ⅲ带(终末肝静脉周围区)的缺氧性损伤。

　　2.乙醇的肝毒性作用

　　以往认为乙醇致肝损伤归因于微粒体乙醇代谢引起的氧化应激，即乙醇诱导微粒体酶细胞色素CYP2E1，产生大量毒性氧自由基损伤肝组织。近年来对ALD发病与CYP2E1，关系进行了重新评价，如给剔除CYP2E1基因的小鼠喂饲乙醇.发现也导致与对照组小鼠相同的肝损伤，说明有CYP2E1以外的其他因素在ALD的发病机制中起极为重要的作用.研究表明这些因素包括激活Kupffe细胞、肝脂肪变性和消耗线粒体谷胱甘肽，它们共同作用导致ALD的发生。

　　1.激活Kupffe细胞

　　Kupffe细胞是ALD发生的重要介导因素。Kupffe细胞能产生有重要致病作用的细胞因子和活性氧，目前研究提示乙醇可促使小肠细菌移位入门脉循环，内毒素可刺激Kupffe细胞分泌细胞因子和活性氧化基.引起炎症反应，并能直接损伤肝细胞。

　　2.肝脂肪变性

　　肝细胞脂肪变性使肝细胞更易受氧应激和脂质过氧化性损伤。事实上脂肪变性使肝脏对多种类型的氧应激敏感，也是脂肪性肝炎“两次打击”

　　(Two hits)假设的理论基础。“两次打击”假设认为，酒精、肥胖、糖尿病、药物及其他代谢异常等病因引起的脂肪肝病变，均系通过增加氧化活性和脂质过氧化引起肝脏损伤，导致脂肪肝发生及后继病变进展。初次打击指各种不同病因通过增加氧应激使来自分子氧的游离基或反应性氧化物(ROS)形成增多和脂肪酸氧化障碍，导致肝细胞脂肪贮积而形成脂肪肝;第二次打击是指在脂肪肝发生后，经脂质过氧化这一生化和结构破坏性反应的打击，导致脂肪肝进一步发生炎症、坏死和纤维化，是脂肪肝进展的重要机制。也解释了为何肥胖是ALD的危险因素。

　　3.消耗线粒体谷胱甘肽

　　乙醇还可通过降低线粒体中谷胱甘肽的浓度.从而降低肝细胞对活性氧化基的对抗作用，并使肝细胞对。TNF介导的细胞杀伤敏感性增加。

　　病理学：

　　酒精性肝病的变化规律是脂肪肝-酒精性肝炎-肝纤维化-肝硬化。这几种病变往往可部分重叠，而且在很多患者可同时存在.但肝损害的关键性病变是终末肝小静脉周围及肝窦间隙的纤维化。

　　脂肪肝或脂肪变性是酒精性肝病最早的病理改变，是饮酒所致的最常见的肝脏病变。其肝脏肿大，切面黄，肝脏中增加的脂肪来源于食物、脂肪组织动员的游离脂肪酸以及肝脏中合成和不充分降解的脂肪。除了再生的细胞区域外，大部分肝细胞内可见大小不等的脂肪小滴。有些融合成较大的液滴(大脂滴型)并占据整个胞浆。脂肪常聚集在3带(中央区)和2带(中间区)。脂肪变性的晚期可出现脂肪空泡，通常位于门静脉周围，脂肪空泡由几个肝细胞内的脂肪滴融合而成。Mallxry(酒精性玻璃样变性)小体是由肿胀肝细胞内的一些胞浆纤维蛋白沉积所致，其中包古很少的脂肪或不含脂肪。HE染色时Mallxry小体看似不规则的紫红色聚集物。Mallxry小体虽然是酒精性肝病的特异病变，但也见于某些wilson病、小肠旁路术后的肝硬化、原发性胆汁性肝硬化(或其他原因造成的胆汁淤积)、糖尿病、肥胖症及肝细胞癌。此外，在肝腺泡3带可见到肝窦和肝细胞周围的结缔组织。胶原纤维在Disse间隙中也能出现，在肝窦内皮下形成一连续的膜状结构。在这类酒精性肝病中还会出现静脉病变，有些患者的终末肝小静脉周围明显硬化，这种病变称为硬化性玻璃样坏死或中央性玻璃样硬化。在发生肝硬化之前这种病变就可引起门脉高压，而且可能是发生肝硬化的早期表现之一。静脉瘢痕(常见于静脉受阻疾病)能导致无明显硬化的门脉高压。在脂肪肝发展成肝硬化的中间过程中可见到有弥漫性炎性细胞浸润及坏死的酒精性肝炎。细胞坏死及中央带(3带)缺氧会牵.j激胶原形成。但是在肝星状细胞(HSC)转化成为肌成纤维细胞也即由静止型转为活化型后，其成为纤维化发生的中心环节。而纤维化可不经过酒精性肝炎直接发展为肝硬化。在严重酗酒者中大约20%的患者可发生肝硬化，其肝脏内可见完整的小结节，正常结构被一些纤维间隔和结节破坏。虽然炎性细胞浸润和脂肪肝是其特征性病变，组织学变化偶尔也类似慢性活动性肝炎。如果停止酗酒，而且肝脏发生再生反应，则可表现为混合性肝硬化。在酗酒者中有小于10%的患者无论肝脏正常还是发生脂肪肝或肝硬化，其肝铁含量都升高。铁分布在肝实质细胞和Kupffer细胞内，这似乎与酒精中的铁含量或酗酒时间长短无关，体内铁的贮存并没有明显升高。酒精性肝硬化是一种晚期疾病，10%～20%的长期慢性大量饮酒的患者可发生。酒精性肝硬化时多表现为小结节性硬化。

　　正常人24h内体内可代谢酒精120g。长期饮酒超过机体的代谢能力，可引起酒精性肝病。因为洒精在小肠等部位吸收后，绝大部分在肝内代谢。乙醇脱氢酶(ADH)系统是最重要的代谢通路。酒精在肝细胞线粒体内经ADH的作用氧化为乙醛，又经乙醛脱氢酶氧化为乙酸。大部分乙酸在外周组织中进一步氧化为二氧化碳和水，其余的进^三羧酸循环产生能量或合成脂酸。当长期大量饮酒后，肝细胞负担加重，不能正常进行酒精的代谢与转化，使乙醇和乙酸在肝内堆积。引起肝细胞代谢紊乱，三羧酸循环受抑制，线粒体脂肪酸氧化能力下降，载脂蛋白缺乏，极低密度脂蛋白分泌障碍，使甘油三酯沉积于肝细胞，引起肝细胞脂肪性变。

　　乙醇在肝细胞线粒体内的氧化过程中伴随辅酶I(NAD)转化为还原型辅酶I(NADH)而改变了细胞内氧化还原状态，促使自由基形成，导致促氧化物质增多，抗氧化物质减少，形成氧化应激，从而造成膜磷脂质和DNA过氧化而损伤肝细胞。肝细胞内微粒体乙醇氧化系统(MEOS)也参与了乙醇代谢，当乙醇水平很高时，诱导MEOS内细胞色素P450产生活性氧中间体，引起脂质过氧化而损伤细胞器。同时，乙醇和乙酸可能通过某种途径增加胶原的合成，促使肝脏的纤维化，井损害肝细胞的微器、胞质膜和细胞骨架，进一步促使肝细胞变性、坏死、纤维化、肝硬化的形成。AlD的病理损害过程可能有肠源性内毒索、细胞因子、炎性介质、免疫反应、细胞凋亡等因素的参与。另外。有研究显示遗传因素在ALD的发病中起了…定的作用。当肝kupffer星形细胞功能遭受破坏和肠管的通透性亢进时可导致严重的内毒索血症。内毒素首先以炎症性细胞因子为触发点，引发全身炎症性反应(SIRS)及微循环障碍。进而发展为肝功衰竭和多脏器功能不全综合征(MODS)。