酒精性肝病 （酒精性肝病,肝病）

　　酒精性肝病的治疗概要：

　　酒精性肝病治疗原则包括戒酒，改善营养，治疗肝损伤，对于严重AH患者，糖应质激素是研究得最多也可能是最有效的药物。或通过其他药物来治疗。重症酒精性肝炎的治疗原则与重症肝炎相同.与即维持水、电解质和酸碱平衡。其他药物治疗方法的疗效尚未明确。

　　酒精性肝病的详细治疗：

　　　　酒精性肝病的治疗：

　　1.治疗原则：ALD的治疗原则包括戒酒，改善营养，治疗肝损伤，防治并发存在的其他肝病，阻止或逆转肝纤维化的进展.促进肝再生，减少并发症，提高生活质量，终末期肝病进行肝移植等。

　　2.一般治疗：

　　2.1.戒酒

　　戒酒是ALD治疗的关键因素，戒酒或显著减少酒精摄入可明显改善所有阶段患者的组织学改变和生存率，戒酒后数周至数月内临床和病理表现可明显改善。Child-Pugh A级的ALD患者戒酒后5年生存率可超过80%，Child-PughB、C级患者在戒酒后也能使5年生存率从30%提高至60%。戒酒治疗具体措施，包括确认患者嗜酒及酒精依赖的程度，进行心理治疗和药物辅助治疗。心理治疗通常由一般医护人员完成，简要心理治疗包括告知其问题所在及其特性，并提供改变其行为的建议，虽然非常简单，却可使47.7%的酗酒者在1年内显著减少酒精摄入量，且有很高的费用效益关系。对于较严重的患者，则需由心理医师进行认识、行为治疗和动机增强治疗。药物辅助治疗用于增加戒酒率及处理戒酒综合征，Acamprosate和纳洛酮可减少ALD患者的饮酒天数，提高戒酒率。Acamprosate为水溶性生磺酸衍生物，可透过血-脑脊液屏障抑制谷氨酸神经递质，缓解喊酒时的神经症状。Acamprosate不适用于Child-PughC级患者，其他患者可很好耐受，其疗效可持续至停药以后的1年。纳洛酮为鸦片样物质拮抗剂，可用于有高度酒瘾者。

　　2.2.营养支持治疗

　　ALD患者通常并发热量/蛋白质缺乏性营养不良，与疾病严重度和病死率有关，而营养不良又可加剧酒精性肝损伤。因此，宜给予富含优质蛋白和维生素B类、高热量的低脂饮食，必要时适当补充支链氨基酸为主的复方氨基酸制剂。最近开展的肠内营养治疗酒精性肝病的临床随机对照试验研究结果令人鼓舞。

　　2.3.药物治疗

　　2.3.1.糖皮质激素：尽管进行了多项随机对照研究和荟萃分析，使用糖皮质激素治疗ALD仍有一些争议，对于严重AH患者，糖应质激素是研究得最多也可能是最有效的药物，一些研究表明酒精性肝病的起始和发展阶段有炎症免疫因素参与，糖皮质激素能抑制花生四烯酸代谢的脂氧合酶和环氧合酶的途径，从而抑制白三烯类及前列腺素类的促炎症作用，尚可促进白蛋白合成和阻止I型胶原生成。然而，接受激素治疗的患者死亡率仍较高，特别在伴发肾功能衰竭的患者并发急性感染、胃肠道出血、胰腺炎。血糖难以控制的糖尿病者为应用皮质激素的禁忌证。目前认为激素仅适于少数不伴有肝硬化的酒精性重型肝炎。为此，仍需积极寻找能够替代激素可有效治疗AH的药物。

　　2.3.2.已酮可可碱(PTX)：PTX是一种非选择性磷酸二酯酶抑制剂，具有拮抗炎性细胞因子的作用，可降低肿瘤坏死因子α(TNF2α)基因下游许多效应细胞因子的表达，而TNF2α在AH的发病中起着重要作用，血清TNF2α水平与AH患者死亡率呈正相关。PTX可以显著改善重症AH患者的短期生存率。但在PTX成为AH的常规治疗方法之前，还需进行PTX与糖皮质激素联合治疗或用于对皮质激素有禁息证的AH患者的临床试验。

　　2.3.3.抗TNF2α抗体：除了糖皮质激素和己酮可可碱等非特异性抗炎治疗措施外，目前针对AH的炎症损伤正在进行几项新的治疗试验，其中以抗TNF2α抗体的治疗前景最好。Inflximab是一种从人或者家鼠中分离出来的抗TNF2α单克隆抗体，与TNF2α结合后可阻断其生物学效应，动物实验表明其可有效防治大鼠酒精性和非酒精性脂肪性肝炎。初步临床试验显示，Inflximab单独或与激素联用均可改善AH患者的血清生化指标且安全性良好，但至今尚缺乏Inflximab治疗AH的临床随机对照试验，且其安全性仍需评估。该药治疗其他疾病的临床试验显示，有促进肝细胞增生及诱发感染等不良反应，而这些可能会限制其在ALD中的推广应用。

　　2.3.4.丙硫氧嘧啶：大部分严重酒精性肝损伤发生于肝腺泡3区，酷似肝缺血性损伤，长期摄取酒精的动物和人呈高代谢状态，正常情况下处于相对缺氧状态的肝腺泡3区在酒精中毒时更易受损。实验研究显示甲状腺切除和丙硫氧嘧啶治疗可部分防止摄取酒精的动物发生缺氧性损伤。也有报道丙硫氧嘧啶对酒精性肝病无效。目前认为丙硫氧嘧啶降低酒精性肝病的病死率的疗效主要见于严重病例，而且是酒精量相对较少者。因此，如果能恰当选择病例，掌握指征，也许能提高丙硫氧嘧啶治疗酒精性肝病的疗效。

　　2.3.5.秋水仙碱：秋水仙碱可以抑制白细胞游走，可减轻实验性动物的肝损伤，多项研究表明长期应用有抗肝纤维化作用。然而，其较大的副作用限制了其临床应用。

　　2.3.6.S-腺苷蛋氨酸：酒精性肝病时，腺苷蛋氨酸合成酶活性下降，内源性腺苷蚩氨酸生成减少，补充外源性腺苷蛋氨酸，理论上对酒精性肝病有利。其通过转甲基作用，增加膜磷脂的生物合成，并增加K—Na-ATP酶的活性，影响线粒体和细胞膜的流动性，加快胆酸的运转;通过转硫基作用生成谷胱甘肽和半胱氨酸，加强肝细胞的解毒作用，可以纠正和减轻酒精性肝病的肝损伤。用法：0.5～1.0g静脉滴注，Qd，疗程为10一14大。

　　2.3.7.多不饱和卵磷脂/磷脂酰胆碱：ALD中肝细胞线粒体磷脂有变化。提供足够的磷脂可减轻酒精所致的线粒体功能障碍。多不饱和卵磷脂还可通过增加肝胶原降解而起抗肝纤维化作用，认为多不饱和卵磷脂可抑制肝星状细胞转变为成纤维细胞，从而抑制细胞外基质的分泌，同时提高胶原酶活力，促进胶原降解。用法：228～456mg，tid。

　　2.3.8.抗氧化剂：还原型谷胱甘肚、胡萝卜素、维生素E、硒类化合物等抗氧化剂有可能减少氧应激损伤及脂质过氧化诱致的肝纤维化，还可解除外源性有毒物质对肝脏的进一步毒性作用。

　　2.3.9.抗内毒素剂：酒精性肝病的一个重要特征是高内毒素血症。酗酒患者肠道革兰阴性菌增加，是内毒素的主要来源。内毒素可从肠道进入门脉循环。内毒素进入肝内可激活Kupffer细胞，释放炎症细胞因子，造成肝损伤。肠道抗生素在酒精性肝病中可抑制肠道菌群的数量使内毒素血症减轻。

　　2.3.10.其它药物

　　生长激素或雄激素此类药可以促进蛋白质合成，曾有报道，生长类激紊可使ALD的脂肪变性迅速消失，3年存活率明显增高.但其确切疗效仍存在争议。

　　胰岛素、胰高血糖索动物实验研究显示，静滴胰岛素和胰高糖索可促进部分切除肝脏大鼠肝细胞的再生，并可提高暴发性肝炎太鼠的生存率。然而2项大型临床试验认为胰岛素和胰高血糖索不能降低All病人的病死率，并且治疗组低血糖发生率显著增加。

　　抗甲状腺素药急性或慢性酒精摄入均可使机体呈现高代谢状态。从而增加肝脏耗氧量。而丙基硫氧嘧啶(PTU)能降低细胞代谢及耗氧，故使用PTU有一定的理论依据。有随机临床实验(RCT)结果显示PTU可改善酒精性肝硬化的长期生存率。

　　抗纤维化药能抑制白细胞的游走功能，减轻实验动物的毒索性肝损伤。有报道秋水仙碱有抗肝纤维化怍用，因能干扰细胞介质的产生，并阻止原胶原转化为胶原，抑制胶原的积贮，故理论上有可能提高酒精性肝硬化的远期存活率。但多项RCT研究以及Meta分析显示秋水仙碱无论是对酒精性肝炎病人的肝组织学改变还是在生存率的改善方面均无明显效果。

　　抗氧化剂活化豹蛋氨酸有许多功能，在理论上对酒精性肝病病人有利。该药通过质膜磷脂和蛋白质的甲基化，能影响线粒体和细胞膜的流动性和微粘性，可通过转巯基化增加肝内谷胱甘肽、琉酸根及生磺酸水平。s_腺苷甲硫氨酸(SAMe)是存在于人体祈有组织和体液中的一种生理活性分子，主要由肝脏SAMe合成酶催化底物蛋氨酸和AlrP而合成。长期酗酒者sAMe下降，代谢产物生成减少，导致肝细胞浆和线粒体内GSH含最减少。肝细胞清除自由基抗脂质过氧化能力减弱，导致线粒体肿胀，DNA缺乏，肝细胞内脂肪堆积。在脂质饮食中，舔加外源性的s-腺苷甲硫氨酸可部分纠正和减轻酒精性肝病的肝损伤，主要是改善线粒体的损害，而对肝脂肪变和肝纤维化无影响。

　　降脂药对降脂药在酒精性肝病治疗中的价值尚有异议。需要指出的是，许多降血脂药可使血脂更集中于肝脏进行代谢，反而促使脂质贮积并损害肝功能。烟酸类、弹性酶及苯氧乙簸类的安妥明、苯扎贝特等降脂药具有潜在的肝毒性，并有降低糖耐量及升高血尿酸等不良反应.对肝内脂肪沉积无改善作用甚或使其加重。晟近研究发现，HMG-CoA还原酶抑制剂辛伐他丁可抻制肝星状细胞的增殖，且可显著改善持续饮酒的的脂肪肝病人的肝功能及血脂代姑紊乱。

　　抗TNF-a抗体 抗TNF-a抗体(infliximab)是为抗肿瘤坏死因子a(TNFa)单克隆抗体，是一杂交嵌合IgG1单克隧抗体，其分子系列中75%为人源性，25%为鼠源性。动物实验表明其可有效防治大鼠酒精性肝炎和非酒精性脂肪性肝炎。初步临床试验显示，：1raliximab单独或与激素联用均可改善酒精性肝炎病人的血清生物化学指标.且安全性良好，但至今尚乏Infliximab治疗酒精性肝炎的随机临床实验，其疗效和安全性有待评估。由于该药治疗其他疾病的临床试验结果显示lnfliximab有促进肝细胞增生爱诱发感染等不良反应，因此推测这些不良反应可能会限制其在酒精性肝病中的推广应用。

　　中药葛根、积棋子可减轻酒精中毒的临床表现.降低血乙醇浓度，在我国民间广泛用于解酒。实验显示从葛根中提取的有效成分葛根素能增强乙醇脱氯酶活性。在我国应用活血化潋中药治疗慢性肝病已有悠久历史，如桃仁、丹参、当归、汉防己碱、何首乌、山楂、姜黄、枸杞子、川芍、泽泻、黄苓、黄精、大黄等，经初步实验和临床研究证实，有改善肝脏微循环，防止肝细胞变性坏死，减少胶原纤维产生或增强胶原酶活性等作用，能否用于酒精性肝病的治疗有待进一步研究。

　　4.内毒素血症的治疗：酒精性肝病的一个重要特征是高内毒素血症。酗酒的病人肠道革兰阴性菌增加，这是内毒素的主要来源。菌类使肠道内的pH值升高，增加肠粘膜的通透性，使得内毒素从肠道易于进入门脉循环。Kupffer细胞在酒精性肝病中起着重要的作用。内毒素可澈活Kupffer细胞，使其释放一系列细胞因子，造减肝脏的损害。同时，激活的Kupffer细胞使肝细胞对氧的吸收增加，肝细胞表面的氧张力下降，使肝组织缺氧，加重肝脏的损害。治疗措施包括：

　　4.1.抑制LPS的合成与释放

　　4.1.1.维持肠道微生态平衡部分酒精性肝病病人存在严重的肠道菌群紊乱，正常生理厌氧菌减少，需氧菌增加，造成需氧革兰阴性杆菌大量繁殖。因此，使用肠道微生态制剂能缓解肠道菌群失调，维持肠道微生态平衡，抑制需氧革兰阴性杆菌的生长、繁殖，从而减少LPSs的合成与释放，降低体内LPS水平。微生态制剂是根据肠道微生态原理而研制的调整微生态平衡的生物制品，它包括活菌、死菌以及相关的产物，此类制剂可改善肠道微生物和酶的平衡，刺激机体的特异性或非特异性免疫防御机制。可根据需要选择益生菌(probiotics)制剂、益生元(prebiotics)制剂以及合生元(synbiotics)制剂。

　　4.1.2.防止肠道细菌移位

　　消化道选择性去污(selective decontamination digestivetract，SDD)是使用抗生素、防止肠道细菌移位的有教措施之一。一般主张早期口服肠道不易吸收的抗生素如新霉素、多粘菌素等，待肠道细菌大量繁殖后再大剂量使用抗生素反而会加快LPS的释放。内毒素脂多糖抑制剂可以抑制内毒索的台成，增强机体免疫系统对细菌的系伤作用，动物实验表明有良好的应用前景。

　　4.2.促进LP5的排出和灭活 乳果糖可以通过扶植和促进乳酸菌的繁殖来酸化肠道，刺激肠道蠕动，并通过增加肠道内容物的渗透压来软化肠内容物，因而可以促进肠道排泄，减少LPS的蓄积和吸收。近年来，利用血浆净化技术来清除血液中的内毒素已得到了广泛的重视。带阳离子基因修饰的吸附剂如多粘菌素B、活性炭、聚乙酰胺、乙烯二胺以及带氨基的氨化聚球形吸跗剂，对LPs有较强的吸附能力，用上述物质作成透析柱，通过血液灌洗的方法可有效清除部分LPs。

　　5.重症酒精性肝炎的治疗：通常，酒精性肝炎病人人院后经戒酒、安静休息、合理地摄取饮食、输入含各种维生素及电解质的液体后，临床症状及肝功能很快便可得以改善，且预后良好。但是有极少数病人虽通过戒酒和其他积极的内科治疗，但肝肿大仍持续，同时可能合并肝性脑病、肺炎、急性肾功衰竭、消化道出血、内毒素血症等，这些病人多数在一个月之内死亡。这种情况被诊断为重症酒精性肝炎。

　　重症酒精性肝炎的治疗原则与重症肝炎相同.与即维持水、电解质和酸碱平衡，进行必要的营养及代谢支持，减少肠源性内毒素的产生和吸收，清除血液中的有害物质，减轻肝脏负担，促进肝细胞再生，改善徽循环、控制出血，纠正氨基酸代谢紊乱，预防和控制肝性脑病、继发性感染、脑水肿、低血糖及肾功能不全等并发症。但需要强调的是，在没有消化道出血和肝性脑病的情况下，重症酒精性肝炎病人没有必要禁食.可吃些高蛋白、低脂肪的食物以提供足够的热量，并补充以B族维生素为主的各种维生紊及锌等微量元素。为预防肝性脑病，宜补充白蛋白、专门应用于增强肝功能的特殊组成的氨基酸等。另外，对不伴有肺炎等感染性疾病煦消化道出血的病例，以及发病早期的病例，可以给予肾上腺皮质激素和生长激素治疗，以便阻断从内毒素血症向高细胞因子血症、SIRS恶性转变这一网络的最初阶段。采取血浆交换疗法(PE)，同时进行持续性血液滤过透析(CHDF)的治疗方法行之有效。也有关于利用可吸附内毒索、白细胞、中性粒细胞的透析柱进行血液净化取得成功的报道。此外，高压氧疗法也是有效的治疗措施。

　　重度酒精性肝病病人。尤其是终末期肝硬化，如符合严格的筛选标准，可考虑肝移植。与非酒精性肝病病人肝移植相比，酒精性肝病病人有较高的移植后生存率，复发率也较低，平均仅约10%。再饮酒是影响其生存期的主要原因。由于器官来源有限而限制了肝移植广泛应用。随着干细胞技术的发展和成熟，有可能彻底解决器官来源和异体移植排异反应这2大难题。

　　6.治疗策略：

　　6.1.正确判断病情的严重程度。

　　酒精性肝病是西方国家最常见的肝病，在我国发病率有增多的趋势。在组织病理学上，主要表现为脂肪肝、酒精性肝炎、肝纤维化及旰硬化。临床表现变异甚大，从无症状性肝肿大到门脉高压、肝衰竭。肝活检可确定本病的类型和肝组织损害的严重程度，但对于严重黄疸和凝血酶原时闻明显延长时不宜进行肝穿刺活检。根据肝脏病变情况酒精性肝病的病理诊断可分为轻型酒精性肝病、酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、酒精性肝纤维化、酒精性肝硬化5种类型。目前，临床上可将ALD分为4型，其前提是所有病人均有长期饮酒史。

　　6.1.1.轻型ALD肝功能基本正常，肝组织学表现符合轻型酒精性肝病。

　　6.1.2.酒精性脂肪肝B超或cT检查符合脂肪肝诊断标准，或者肝组织学表现符合脂肪肝诊断。

　　6.1.3.酒精性肝炎肝组织学表现符合酒精性肝炎的诊断，或者符合以下诊断依据和附加依据中的3项。诊断依据：①饮酒量增加可作为发病或恶化的诱因;②以AST为主的血清转氪酶升高;③血清胆红素>34.2μmol/L。附加依据：①腹痛;②发热;③外周血白细胞升高;④ALT>2倍正常值;⑤GGT>2倍正常值。

　　6.1.4.酒精性肝硬化符台肝硬化诊断的临床标准。在诊断时应区分代偿期和失代偿期。

　　6.2.强调戒酒和营养支持治疗的重要性。

　　通常认为酒精性脂防肝为良性病变，尽管急性脂肪肝可导致门脉高压，但戒酒后可使病变逆转。如果酒精性脂肪肝病人继续饮酒，连续肝活检证实可发生更严重的肝损伤。目前认为，酒精性肝炎具有高的独立死亡危险因素，较非括动性肝硬化更易导致死亡，应引起重视。本病的基本治疗方法在于戒酒和改善营养状态。药物治疗有一定效果，但并非对每一病例均有效，或者仅对某一方面如改善肝功能、降低死亡率、减少肝硬化发生等方面可能有一定疗效。对晚期病人，肝移植是理想的治疗方法，但其来源有限。治疗费用昂贵，国内尚难以推广。目前许多治疗方法都在试行之巾，欧美国家正在积极研究这些方法所得到的生存率的差异，从而判定其疗效。总之，对酒精性肝病的药物治疗，尽管进行了很广泛的实验研究，目前仍缺乏一系统有效的治疗方案，除戒酒、肠内及肠外高热量营养支持治疗得到肯定的评价外，其他药物治疗方法的疗效尚未明确。