慢性肝炎 （慢性肝炎,肝炎）

　　1.慢性肝炎的诊断：

　　1.1.组织病理学检查

　　慢性肝炎的基本病变为小叶内除有不同程度肝细胞变性和坏死外，汇管区及汇管区周围炎症常较明显，常伴有不同程度的肝纤维化，根据其程度分别分为1～4级(G)和1～4期(S)。

　　1.2.辅助检查

　　1.2.1.生化学检查：

　　ALT和AST血清水平一般可反映肝细胞损伤程度，最为常用。

　　胆红素通常血清胆红素水平与肝细胞坏死程度有关，但需与肝内和肝外胆汁淤积所引起的胆红素升高鉴别。肝衰竭患者血清胆红素常较高，且呈进行性升高，也可出现胆红素与ALT和AST分离现象。

　　凝血酶原时间(PT)也是反映肝脏凝血因子合成功能的重要指标。

　　胆碱酯酶、血清白蛋白反映肝脏合成功能。慢性乙型肝炎、肝硬化和肝衰竭患者的血清白蛋白下降或球蛋白升高，表现为血清白蛋白/球蛋白比值降低。

　　甲胎蛋白(㈣明显升高往往提示HCC，故用于监测HCC的发生;AFP升高也可提示大量肝细胞坏死后的肝细胞再生，可能有助于判断预后。但应注意AFP升高的幅度、持续时间、动态变化及其与ALT、AST的关系，并结合患者的临床表现和B超等影像学检查结果进行综合分析。

　　HBV血清学检测：HBV血清学标志包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBc IgM，目前常采用酶免疫法(EIA)、放射免疫法(RIA)、微粒子酶免分析法(MEIA)或化学发光法等检测。

　　HBVDNA、基因型和变异检测：

　　HBV DNA定性和定量检测反映病毒复制情况或水平，主要用于慢性HBV感染的诊断、血清HBV DNA及其水平的检测，以及抗病毒疗效。

　　HBV基因分型常用的方法有：

　　基因型特异性引物PCR法;

　　限制性片段长度多态性分析法(RFLP);

　　线性探针反向杂交法(INNO-LiPA)：

　　PCR微量板核酸杂交酶联免疫法：

　　基因序列测定法等。但目前国内尚无经国家食品药品监督管理局(SFDA)正式批准的HBV基因分型试剂盒。

　　HBV耐药突变株检测常用的方法有：

　　HBV聚合酶区基因序列分析法;

　　限制性片段长度多态性分析法(RFLP);

　　荧光实时PCR法;

　　线性探针反向杂交法等。

　　1.2.2.病原学检查：病毒性慢性肝炎有相应病毒血清学标志阳性结果，自身免疫性慢性肝炎有多种自身抗体阳性，如抗核抗体(ANA)、抗平滑肌抗体(ASMA)、线粒体抗体(AMA)、肝细胞膜抗体(LSP抗体和抗LMA)，但病毒性慢性肝炎偶尔可测到某些自身抗体低浓度升高。

　　1.2.3.超声检查可供分度参考：轻度：肝脾无明显异常改变;中度：可见肝内回声增粗，肝脏和(或)脾脏轻度肿大，肝内管道(主要指肝静脉)走行多清晰，门静脉和脾静脉内径无增宽;重度：B超检查可见肝内回声明显增粗，分布不均匀;肝表面欠光滑，边缘变钝;肝内管道走行欠清晰或轻度狭窄、扭曲;门静脉和脾静脉内径增宽;脾脏肿大;胆囊有时可见“双层征”。

　　2.诊断：

　　2.1.临床及组织学诊断

　　2.1.1.诊断依据：急性肝炎病程超过半年，或原有乙型、丙型、丁型肝炎或HB5Ag携带史，本次又因同一病原再次出现肝炎症状、体征及肝功能异常者可以诊断为慢性肝炎。发病日期不明或虽无肝炎病史，但肝组织病理学检查符合慢性肝炎，或根据症状、体征、化验及B超综合分析，亦可作出相应诊断。

　　2.1.2.临床分三度：

　　轻度(相当于原慢性迁延性肝炎及轻型慢性活动肝炎)：症状、体征轻微或缺如，肝功能指标仅1或2项轻度异常;组织学为G1~2、S0~2;B超示肝脾无明显异常改变。

　　中度(相当于原中型慢性活动性肝炎)：症状、体征、实验室检查居于轻度和重度之间;组织学为G3、S1~3;B超示肝内回声增粗，肝脏和(或)脾脏轻度肿大，肝内管道(主要指肝静脉)走行多清晰，门静脉和脾静脉内径无增宽。

　　重度(相当于原重型慢性活动性肝炎)：有明显或持续的肝炎症状和体征.实验室检查血清ALT和(或)AST反复持续开高、白蛋白降低或A/G比值异常;除前述多件外，凡白蛋白≤32g/L、胆红紊>5倍正常值上限、凝血酶原活动度为60%～40%、胆碱酯酶≤2500U/L.四项中有一项达到上述程度者即可诊断;组织学为G4、S2~4;B超示肝回声明显增粗，分布不均匀，肝表面欠光滑，边缘变钝，肝内管道走行欠清晰或轻度狭窄、扭曲，门静脉和脾静脉内径增宽，脾脏肿大，胆囊有时可见“双层征”。

　　2.2.病原学诊断

　　2.2.1.慢性乙型肝炎

　　临床符合慢性肝炎，并有一种以上现症HBV感染标志阳性。即：

　　血清HBsAg阳性。

　　血清HBVDNA阳性。

　　血清抗一HBc IgM阳性。

　　肝内HBcAg和(或)HBsAg阳性或HBVDNA阳性。

　　2.2.2.慢性丙型肝炎

　　临床符合慢性肝炎，血清抗-HCV阳性.或血清和(或)肝内HCVRNA阳性。

　　2.2.3.慢性丁型肝炎

　　临床符合慢性肝炎，血清抗-HDV IgG持续高滴度，血清HDVDNA持续阳性，肝内HDV RNA和(或)HDVAg阳性。

　　2.3.诊断要点

　　2.3.1.按病因分类.如慢性病毒性肝炎(乙型、丙型)，自身免疫性慢性肝炎，药物性慢性肝炎等;

　　2.3.2.按照病变程度分为轻、中、重3度

　　轻度：临床症状、体征轻微或缺如，肝功能指标仅1或2项轻度异常;

　　中度：症状、体征、实验室检查居于轻度和重度之间;

　　重度：有明显或持续的肝炎症状，如乏力、纳差、腹胀、尿黄、便溏等，伴有肝病面容、肝掌、蜘蛛痣、脾大并排除其他原因，且无门脉高压症者。

　　2.3.3.并以组织学炎症坏死程度分级(G1～4级)。以肝纤维化程度分期(S1～4期)。

　　2.4.诊断

　　2.4.1.慢性迁延型肝炎：

　　急性乙肝病程超过半年尚未痊愈者：如无急性乙肝史，乙肝病程超过半年未痊愈者;病情较轻不足以诊断慢性活动性肝炎者;

　　肝功能检查ALT持续或间歇异常;

　　HBV标记物检查：符合慢性乙肝的病原学指标，抗HBc IgM滴度低于1:32或阴性，血清HBsAg或HBV-DNA任何—项阳性，病程持续半年以上;

　　肝脏病理组织检查可出现三类情况：慢性小叶性肝炎主要是肝小叶内的炎症和肝细胞的变性及坏死;慢性间隔性肝炎主要是汇管区有纤维细胞向小叶内伸展形成间隔;慢性门脉性肝炎门脉区有少量炎性细胞浸润，致使门脉区增大。

　　疑似病例：1)+2)+3)。

　　确诊病例：疑似病例+4)或3)+4)。

　　2.4.2.慢性活动性肝炎：有明显的肝炎症状。

　　体征：可有肝病面容，肝掌，蜘蛛痔，脾肿大或黄疸(排除其他原因)

　　肝功能检查：ALT反复和/或持续升高，血浆蛋白降低，A/G蛋白比例失常，r-球蛋白升高和/或胆红素长期或反复异常。

　　HBV标记物检测：符合慢性乙肝的病原学指标，抗HBc IgM滴度低于1:32或阴性，血清HBsAg或HBV-DNA任何一项阳性，病程持续半年以上;

　　肝脏病理组织学特征：临床上慢活肝轻型与慢迁肝很难区别，确诊须借助病理组织学特征与临床表现相结合加以鉴别。慢活肝的病理改变以碎屑状坏死为主要特征，小叶内点状或灶状坏死，其至灶性融合性坏死以及变性和炎症反应。并侬据坏死程度分为轻型，中型和重型慢活肝。

　　疑似病例：1)+2)+3)+4)。

　　确诊病例：疑似病例+5)或4)+5)。

　　2.4.3.重型肝炎;

　　急性重肝：

　　A.既往无乙肝病史，以急性黄疸型肝炎起病，并在起病后10天内迅速出现精神神经症状(Ⅱ度以上的肝性脑病)，黄疸迅速加深，严重的消化道症状;B.体征：肝浊音界迅速缩小等;

　　C.肝功能异常：特别是凝血酶原时间延长，凝血酶原活动度低于40%;

　　D.HBV检测：符合急性乙肝的病原学指标，但HBsAg可阴性而早期出现抗HBs阳性和抗HBe阳性;

　　E.肝病理组织特点：有条件者可做肝活检，急性水肿性重型肝炎表现为严重的弥漫性肝细胞肿胀，胞膜明显，胞浆淡染或近似透明，细胞相互挤压呈多边形，小叶结构紊乱，小叶中有少数大小不等的坏死灶，肿胀的肝细胞间有明显的毛细胆管淤胆，急性坏死性重型肝炎表现有广泛的肝细胞坏死，坏死处肝细胞消失，遗留网织支架，肝窦充血，有中性、单核淋巴细胞及大量吞噬细胞浸润，部分残留的网状结构中可见小胆管淤胆。

　　疑似病例：

　　A+B+C。

　　确诊病例：疑似病例+D或C+D。

　　亚急性重型肝炎：

　　A.以急性黄疸型肝炎起病，病程在10天以上8周以内，出现意识障碍(Ⅱ度以上的肝性脑病)，同时黄疸迅速升高，并有出血倾向;

　　B.实验室检测：肝功能全面损害，血清胆红素大于171μmol/L或每天上升大于17.1μmol/L，胆固醇降低，凝血酶原活动度小于40%：

　　C.HBV标记物检查：符合急性乙肝的病原学指标;

　　D.肝脏病理组织学特点：可见新旧不等的大片坏死和桥型坏死，网织支架塌陷，有明显汇管区集中现象，可见大量增生的胆管和淤胆残存的肝细胞增生呈团，呈假小叶样结构。

　　疑似病例：A+B。

　　确诊病例：疑似病例+C或C+D

　　慢性重型肝炎：在慢活肝或乙肝后肝硬化基础上发生，临床表现和肝功能变化基本上同亚急性重型肝炎。

　　2.4.4.淤胆型肝炎：

　　急性黄疸型肝炎起病，黄疸持续2～4个月或更长;

　　临床表现为肝内梗阻型黄疸，并能除外其他原因所致的肝内外梗阻型黄疸;

　　实验室检查：血清胆红素升高以直接胆红素为主，碱性磷酸酶，r-GT，胆固醇明显升高;

　　HBV标记物检查：符合急性乙肝的病原学指标;

　　肝脏病理组织学特点：必要时可做肝脏活检，其表现与急性黄疸型肝炎相似，并有毛细胆管内胆栓形成，该细胞内胆色素滞留，肝细胞内出现小点状颗粒，汇管区有小胆管扩张及中性白细胞浸润等。

　　疑似病例：1)+2)+3)。

　　确诊病例：疑似病例4)或疑似病例+4)+5)。

　　3.鉴别诊断：

　　首先应作病因学鉴别(病毒性、自身免疫性、药物性、酒精性等)，根据病史及实验室检查一般不难鉴别。此外，应与下列疾病鉴别：

　　3.1.隐匿性肝硬化：有乏力、纳差、肝区痛等病史，肝功能正常或轻度异常，鉴别有困难时须做肝活检或做腹腔镜检查。

　　3.2.非特异性反应性肝炎：系由全身性疾病所引起的肝非特异性炎症，临床和病理与慢性肝炎相似，通过了解原发病而鉴别。

　　3.3.肝炎后综合征：在急性病毒性肝炎恢复后患者仍有乏力、食欲不振、上腹不适等症状，但肝功能正常，肝活检亦无异常发现。

　　1.慢性肝炎的诊断：

　　1.1.组织病理学检查

　　慢性肝炎的基本病变为小叶内除有不同程度肝细胞变性和坏死外，汇管区及汇管区周围炎症常较明显，常伴有不同程度的肝纤维化，根据其程度分别分为1～4级(G)和1～4期(S)。

　　1.2.辅助检查

　　1.2.1.生化学检查：

　　ALT和AST血清水平一般可反映肝细胞损伤程度，最为常用。

　　胆红素通常血清胆红素水平与肝细胞坏死程度有关，但需与肝内和肝外胆汁淤积所引起的胆红素升高鉴别。肝衰竭患者血清胆红素常较高，且呈进行性升高，也可出现胆红素与ALT和AST分离现象。

　　凝血酶原时间(PT)也是反映肝脏凝血因子合成功能的重要指标。

　　胆碱酯酶、血清白蛋白反映肝脏合成功能。慢性乙型肝炎、肝硬化和肝衰竭患者的血清白蛋白下降或球蛋白升高，表现为血清白蛋白/球蛋白比值降低。

　　甲胎蛋白(㈣明显升高往往提示HCC，故用于监测HCC的发生;AFP升高也可提示大量肝细胞坏死后的肝细胞再生，可能有助于判断预后。但应注意AFP升高的幅度、持续时间、动态变化及其与ALT、AST的关系，并结合患者的临床表现和B超等影像学检查结果进行综合分析。

　　1.2.2.HBV血清学检测：HBV血清学标志包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBc IgM，目前常采用酶免疫法(EIA)、放射免疫法(RIA)、微粒子酶免分析法(MEIA)或化学发光法等检测。

　　1.2.3. HBVDNA、基因型和变异检测：

　　HBV DNA定性和定量检测反映病毒复制情况或水平，主要用于慢性HBV感染的诊断、血清HBV DNA及其水平的检测，以及抗病毒疗效。

　　HBV基因分型常用的方法有：

　　1.基因型特异性引物PCR法;

　　1.限制性片段长度多态性分析法(RFLP);

　　1.线性探针反向杂交法(INNO-LiPA)：

　　1.PCR微量板核酸杂交酶联免疫法：

　　1.基因序列测定法等。但目前国内尚无经国家食品药品监督管理局(SFDA)正式批准的HBV基因分型试剂盒。

　　HBV耐药突变株检测常用的方法有：

　　HBV聚合酶区基因序列分析法;

　　限制性片段长度多态性分析法(RFLP);

　　荧光实时PCR法;

　　线性探针反向杂交法等。

　　(2)病原学检查：病毒性慢性肝炎有相应病毒血清学标志阳性结果，自身免疫性慢性肝炎有多种自身抗体阳性，如抗核抗体(ANA)、抗平滑肌抗体(ASMA)、线粒体抗体(AMA)、肝细胞膜抗体(LSP抗体和抗LMA)，但病毒性慢性肝炎偶尔可测到某些自身抗体低浓度升高。

　　(3)超声检查可供分度参考：轻度：肝脾无明显异常改变;中度：可见肝内回声增粗，肝脏和(或)脾脏轻度肿大，肝内管道(主要指肝静脉)走行多清晰，门静脉和脾静脉内径无增宽;重度：B超检查可见肝内回声明显增粗，分布不均匀;肝表面欠光滑，边缘变钝;肝内管道走行欠清晰或轻度狭窄、扭曲;门静脉和脾静脉内径增宽;脾脏肿大;胆囊有时可见“双层征”。

　　2.诊断：

　　2.1.临床及组织学诊断

　　诊断依据：急性肝炎病程超过半年，或原有乙型、丙型、丁型肝炎或HB5Ag携带史，本次又因同一病原再次出现肝炎症状、体征及肝功能异常者可以诊断为慢性肝炎。发病日期不明或虽无肝炎病史，但肝组织病理学检查符合慢性肝炎，或根据症状、体征、化验及B超综合分析，亦可作出相应诊断。

　　临床分三度：①轻度(相当于原慢性迁延性肝炎及轻型慢性活动肝炎)：症状、体征轻微或缺如，肝功能指标仅1或2项轻度异常;组织学为G1~2、S0~2;B超示肝脾无明显异常改变。②中度(相当于原中型慢性活动性肝炎)：症状、体征、实验室检查居于轻度和重度之间;组织学为G3、S1~3;B超示肝内回声增粗，肝脏和(或)脾脏轻度肿大，肝内管道(主要指肝静脉)走行多清晰，门静脉和脾静脉内径无增宽。③重度(相当于原重型慢性活动性肝炎)：有明显或持续的肝炎症状和体征.实验室检查血清ALT和(或)AST反复持续开高、白蛋白降低或A/G比值异常;除前述多件外，凡白蛋白≤32g/L、胆红紊>5倍正常值上限、凝血酶原活动度为60%～40%、胆碱酯酶≤2500U/L.四项中有一项达到上述程度者即可诊断;组织学为G4、S2~4;B超示肝回声明显增粗，分布不均匀，肝表面欠光滑，边缘变钝，肝内管道走行欠清晰或轻度狭窄、扭曲，门静脉和脾静脉内径增宽，脾脏肿大，胆囊有时可见“双层征”。

　　2.2.病原学诊断

　　(1)慢性乙型肝炎

　　临床符合慢性肝炎，并有一种以上现症HBV感染标志阳性。即：①血清HBsAg阳性。②血清HBVDNA阳性。③血清抗一HBc IgM阳性。④肝内HBcAg和(或)HBsAg阳性或HBVDNA阳性。

　　(2)慢性丙型肝炎

　　临床符合慢性肝炎，血清抗-HCV阳性.或血清和(或)肝内HCVRNA阳性。

　　(3)慢性丁型肝炎

　　临床符合慢性肝炎，血清抗-HDV IgG持续高滴度，血清HDVDNA持续阳性，肝内HDV RNA和(或)HDVAg阳性。

　　2.3.诊断要点

　　按病因分类.如慢性病毒性肝炎(乙型、丙型)，自身免疫性慢性肝炎，药物性慢性肝炎等;

　　按照病变程度分为轻、中、重3度

　　(1)轻度：临床症状、体征轻微或缺如，肝功能指标仅1或2项轻度异常;

　　(2)中度：症状、体征、实验室检查居于轻度和重度之间;

　　(3)重度：有明显或持续的肝炎症状，如乏力、纳差、腹胀、尿黄、便溏等，伴有肝病面容、肝掌、蜘蛛痣、脾大并排除其他原因，且无门脉高压症者。

　　并以组织学炎症坏死程度分级(G1～4级)。以肝纤维化程度分期(S1～4期)。

　　2.4.诊断

　　(1)慢性迁延型肝炎：

　　1)急性乙肝病程超过半年尚未痊愈者：如无急性乙肝史，乙肝病程超过半年未痊愈者;病情较轻不足以诊断慢性活动性肝炎者;2)肝功能检查ALT持续或间歇异常;

　　3) HBV标记物检查：符合慢性乙肝的病原学指标，抗HBc IgM滴度低于1:32或阴性，血清HBsAg或HBV-DNA任何—项阳性，病程持续半年以上;

　　4)肝脏病理组织检查可出现三类情况：慢性小叶性肝炎主要是肝小叶内的炎症和肝细胞的变性及坏死;慢性间隔性肝炎主要是汇管区有纤维细胞向小叶内伸展形成间隔;慢性门脉性肝炎门脉区有少量炎性细胞浸润，致使门脉区增大。

　　疑似病例：1)+2)+3)。

　　确诊病例：疑似病例+4)或3)+4)。

　　(2)慢性活动性肝炎：有明显的肝炎症状。

　　1)体征：可有肝病面容，肝掌，蜘蛛痔，脾肿大或黄疸(排除其他原因)

　　2)肝功能检查：ALT反复和/或持续升高，血浆蛋白降低，A/G蛋白比例失常，r-球蛋白升高和/或胆红素长期或反复异常。

　　3) HBV标记物检测：符合慢性乙肝的病原学指标，抗HBc IgM滴度低于1:32或阴性，血清HBsAg或HBV-DNA任何一项阳性，病程持续半年以上;

　　4)肝脏病理组织学特征：临床上慢活肝轻型与慢迁肝很难区别，确诊须借助病理组织学特征与临床表现相结合加以鉴别。慢活肝的病理改变以碎屑状坏死为主要特征，小叶内点状或灶状坏死，其至灶性融合性坏死以及变性和炎症反应。并侬据坏死程度分为轻型，中型和重型慢活肝。

　　疑似病例：1)+2)+3)+4)。

　　确诊病例：疑似病例+5)或4)+5)。

　　(3)重型肝炎;

　　1)急性重肝：

　　A.既往无乙肝病史，以急性黄疸型肝炎起病，并在起病后10天内迅速出现精神神经症状(Ⅱ度以上的肝性脑病)，黄疸迅速加深，严重的消化道症状;B.体征：肝浊音界迅速缩小等;

　　C.肝功能异常：特别是凝血酶原时间延长，凝血酶原活动度低于40%;

　　D.HBV检测：符合急性乙肝的病原学指标，但HBsAg可阴性而早期出现抗HBs阳性和抗HBe阳性;

　　E.肝病理组织特点：有条件者可做肝活检，急性水肿性重型肝炎表现为严重的弥漫性肝细胞肿胀，胞膜明显，胞浆淡染或近似透明，细胞相互挤压呈多边形，小叶结构紊乱，小叶中有少数大小不等的坏死灶，肿胀的肝细胞间有明显的毛细胆管淤胆，急性坏死性重型肝炎表现有广泛的肝细胞坏死，坏死处肝细胞消失，遗留网织支架，肝窦充血，有中性、单核淋巴细胞及大量吞噬细胞浸润，部分残留的网状结构中可见小胆管淤胆。

　　疑似病例：

　　A+B+C。

　　确诊病例：疑似病例+D或C+D。

　　2)亚急性重型肝炎：

　　A.以急性黄疸型肝炎起病，病程在10天以上8周以内，出现意识障碍(Ⅱ度以上的肝性脑病)，同时黄疸迅速升高，并有出血倾向;

　　B.实验室检测：肝功能全面损害，血清胆红素大于171μmol/L或每天上升大于17.1μmol/L，胆固醇降低，凝血酶原活动度小于40%：

　　C.HBV标记物检查：符合急性乙肝的病原学指标;

　　D.肝脏病理组织学特点：可见新旧不等的大片坏死和桥型坏死，网织支架塌陷，有明显汇管区集中现象，可见大量增生的胆管和淤胆残存的肝细胞增生呈团，呈假小叶样结构。

　　疑似病例：A+B。

　　确诊病例：疑似病例+C或C+D

　　3)慢性重型肝炎：在慢活肝或乙肝后肝硬化基础上发生，临床表现和肝功能变化基本上同亚急性重型肝炎。

　　4.淤胆型肝炎：

　　1)急性黄疸型肝炎起病，黄疸持续2～4个月或更长;

　　2)临床表现为肝内梗阻型黄疸，并能除外其他原因所致的肝内外梗阻型黄疸;

　　3)实验室检查：血清胆红素升高以直接胆红素为主，碱性磷酸酶，r-GT，胆固醇明显升高;

　　4) HBV标记物检查：符合急性乙肝的病原学指标;

　　5)肝脏病理组织学特点：必要时可做肝脏活检，其表现与急性黄疸型肝炎相似，并有毛细胆管内胆栓形成，该细胞内胆色素滞留，肝细胞内出现小点状颗粒，汇管区有小胆管扩张及中性白细胞浸润等。

　　疑似病例：1)+2)+3)。

　　确诊病例：疑似病例4)或疑似病例+4)+5)。

　　3.鉴别诊断：

　　首先应作病因学鉴别(病毒性、自身免疫性、药物性、酒精性等)，根据病史及实验室检查一般不难鉴别。此外，应与下列疾病鉴别：

　　3.1.隐匿性肝硬化：有乏力、纳差、肝区痛等病史，肝功能正常或轻度异常，鉴别有困难时须做肝活检或做腹腔镜检查。

　　3.2.非特异性反应性肝炎：系由全身性疾病所引起的肝非特异性炎症，临床和病理与慢性肝炎相似，通过了解原发病而鉴别。

　　3.3.肝炎后综合征：在急性病毒性肝炎恢复后患者仍有乏力、食欲不振、上腹不适等症状，但肝功能正常，肝活检亦无异常发现。