急性白血病 （急性白血病,白血病）

　　急性白血病的治疗概要：

　　急性白血病首先必须明确治疗目的。有条件者尚可进行造血干细胞移植根除残余白血病病变，最终达到治愈的目的。联合化疗。尽量减少肌内注射和静脉穿刺。维持营养和水电解质平衡。化学治疗是联合应用作用较强的药物诱导缓解。急性白血病的预后则与白血病的类型等有关。

　　急性白血病的详细治疗：

　　急性白血病的治疗：

　　(一)治疗前的准备

　　首先必须明确治疗目的。通常急性白血病确诊时，体内白血病细胞的总数已达1×10^12/L，经诱导化疗取得完全缓解时，仅杀灭了白血病细胞的一定百分数(并非绝对数).即仅杀灭3～5个对数级的白血病细胞，此时在外周血和骨髓中采用常规检测方法已找不到白血病的证据，但患者体内可能残留10^7/L～10^9/L的白血病细胞。若此时停止治疗，白血病复发几乎是不可避免。因此，对于急性白血病的治疗不仅是通过诱导化疗取得完全缓解，还需经过进一步的巩固、维持及强化治疗，以求持续降低白血病细胞数量，有条件者尚可进行造血干细胞移植根除残余白血病病变，最终达到治愈的目的。

　　为了达到治疗的目的，在进行有计划、分阶段、个体化的系统治疗之前，对患者机体状况的综合评价尤为重要。除了系统全面的病史采集、体格检查及外周血和骨髓细胞学等实验室检查外，尚需做肝肾功能、血糖、电解质等血液生化检查、凝血检查、脑脊液常规细胞学及生化检查，为了输血治疗需做血型鉴定和相关血液病毒抗原与抗体检测(如乙型、丙型肝炎病毒、巨细胞病毒、艾滋病病毒等)。为了评价心肺功能需进行胸部影像学检查和心电图、心功能测定等。除此之外，在患者化疗过程中，需定期或不定期地重复上述某些检查项目。出现并发症时，要有针对性地做某些特殊诊疗项目，如发热时的病原菌培养及相应的药敏试验等。

　　在兼顾医疗保护制度与患者及家属知情权的前提下，治疗前医护人员应与患者及家属或单位负责人进行一次认真的谈话，详细介绍有关疾病的诊断、患者的病情以及可供选择或拟采取的治疗方法、过程及期望达到的治疗结果，包括治疗过程中可能出现的并发症及药物不良反应和相应的处理措施，并通过积极的心理暗示和鼓励，使患者及家属树立战胜疾病的信心，积极配合系统的治疗。

　　(二)支持治疗

　　即改善患者一般状况，防治并发症，为抗白血病治疗创造条件;联合化疗目的是消灭白血病细胞，促进正常造血功能的恢复，解除因白血病细胞浸润而引起的各种临床表现。

　　1.防治感染

　　采取严密的消毒隔离措 。注重个入口腔、皮肤、肛门、外阴的清洁卫生，减少探视，以防交叉感染。如有感染迹象时，应及时查找感染部位，积极查找病原菌，血、尿、大便等的培养及药物敏感试验。尽早应用广谱抗生素，待明确病原菌后，根据药敏试验选择有效抗生素。必要时可以使用静脉用免疫球蛋白增加患者的抵抗力。

　　2.纠正贫血

　　严重贫血可输全血或浓缩红细胞。

　　3.控制出血

　　尽量减少肌内注射和静脉穿刺。用软毛刷刷牙、避免鼻腔干燥，鼻出血时可局部应用凝血酶或肾上腺素棉球填塞或明胶海绵局部压迫止血。血小板<20 l09="" l="">30×10^9/L。化疗期间还须注意防治DIE。

　　4.防治高尿酸血症肾病

　　白血病细胞大量破坏，血清和尿中尿酸浓度增高。易阻塞肾小管形成结晶性肾病。化疗期间，应鼓励患者多饮水并碱化尿液，监测尿液pH。口服别瞟醇100 mg，每日3次，以阻断次黄嘌呤和黄嘌呤代谢，从而抑制尿酸合成。对少尿和无尿，应按急性肾衰竭处理。高白细胞白血病宜先行白细胞单采术(不包括急性早幼粒细胞白血病)，然后化疗。

　　5.维持营养和水电解质平衡

　　给患者高热量、高蛋白、易消化食物。化疗前和化疗期间还应定期作电解质检查，及时纠正水、电解质平衡紊乱。

　　(三)化学治疗

　　化学治疗是联合应用作用较强的药物诱导缓解.缓解后早期强化及维持治疗。目的是达到完全缓解并延长生存期。主要采用联合化疗，要求治疗方案个体化。原则为早治、联合、充分、间歇、分阶段。

　　1.ANLL可用DA、LA或HA方案

　　DA方案缓解率可达85%，HA方案缓解率与DA接近。

　　(1)柔红霉索+阿糖胞苷(DA方案)：

　　DNR：30～45 mg/(m2·d)，静脉滴注，第1～3日。

　　Ara—C：150～200 mg/(m2·d)，静脉滴注，第1—7日。

　　(2)去甲氧柔红霉素+阿糖胞苷(IA方案)：

　　IDA：12.5 mg/(m2·d)，静脉滴注，第1一3日。

　　Ara-c：150—200 mg/(m2·d)，静脉滴注，第1—7日。

　　(3)高三尖杉酯碱+阿糖胞苷：

　　Hhar：4～6 mg/d，静脉滴注，第1一5或7日。

　　Ara-C：150～200 mg/(m2·d)，静脉滴注，第1～7日。

　　缓解后早期巩固化疗，毋须长期维持。巩固治疗方法有：①原诱导方法巩同4—6个疗程。②以中剂量阿糖胞苷为主的强化治疗。阿糖胞苷可单用，也可加其他药物(如柔红霉素、安吖啶、米托蒽醌等)。③用与原诱导治疗方案无交叉耐药的新方案(如VP-16加米托蒽醌等)。每1—2个月化疗一次，共计1～2年。以后停用化疗，有条件者骨髓移植。否则，密切随访，如有复发再行治疗。

　　2.ANLL—M3

　　首选维A酸或砷剂治疗。维A酸可使异常的早幼粒细胞转化为正常的早幼粒细胞，并分化、发育、成熟。其诱导分化治疗的CR率为83.9%。但缓解后单用维A酸巩固强化治疗易复发，故宜与其他化疗联合治疗或交替维持治疗。

　　(1)维A酸的用法：60—80 mg/d，分次口服，部分患者需加至100-120 mg/d。每日服用直至缓解。在治疗过程中，当外周血白细胞计数明显升高的同时，出现高热、呼吸困难、肺部浸润征象、胸膜和(或)心包积液等表现，且能除外肺部感染可诊断为维A酸综合征，停药及用糖皮质激素后逐渐好转，部分病例加用化疗后也能缓解。

　　(2)三氧化二砷：对M3型诱导完全缓解率可达65%-98%，对复发的患者也有很好的疗效。用法：三氧化二砷10ml(10 mg)加入5%葡萄糖液 300—500 ml稀释.静脉滴注，每日1次。连续28日为一疗程，间歇期1—2周。治疗初期主要为消化道反应如恶心、呕吐等，可对症治疗无须停药。另有手足麻木、颜面及下肢水肿、皮肤色素沉着。少数患者出现肝功异常，严重者需停药观察。

　　3.ALL可用VDLP或VDCP方案

　　急淋患者的诱导缓解治疗经典方案是VP方案，即长春新碱I-2 mg，静脉滴注，每周1次，加泼尼松每日40—60 mg口服，直到缓解为止。成人完全缓解率仅50%，且复发率高，需在VP方案上加门冬酰胺酶、柔红霉素(VLDP方案)。VLDP方案使成人完全缓解率提高到72%-77.8%。

　　(1)VDLP方案(长春新碱+柔红霉素+左旋门冬酰胺酶+泼尼松)：

　　VCR：每次1.5—2 mg.静脉滴注，每周1次，第1、8、15、22日。

　　DNR：30—45 mg/(m2·d)，静脉滴注，第1—3日;第15一17日。

　　L-ASP：6 000～lO 000 U/(m2·d)，每日1次，静脉滴注，第19日开始。连用10日。

　　P：40—60 mg，口服，每日1次，连用28日。

　　(2)VDCP方案(长春新碱+柔红霉素+环磷酰胺+泼尼松)：

　　VCR：每次1.5～2 mg，静脉滴注，每周1次，第l、8、15、22日。

　　DNR：30一45 mg/(m2·d)，静脉滴注，第l-3日;第15～17日。

　　CTX：600 mg/(m2·d)，静脉滴注，第1、15日。

　　P：40～60 nag，口服，每日1次，连用28日。

　　全国白血病学术讨论会建议完全缓解后巩固强化6个疗程3—6个月：第l、4疗程用原诱导方案;第2、5疗程用VP-16(75 mg/m2静脉滴注，第1～3日)及阿糖胞苷(100～150 mg/m2静脉滴注，第1-7日);第3、6疗程用大剂量甲氨蝶呤，(1～1.5 g/m2，第1日，静脉滴注)，维持24小时，停药后12小时以四氢叶酸钙解教(30 mg/m2，肌内注射，每6小时一次，共8次)。因为大剂量MTX可以通过血-脑脊液屏障，可以替代鞘内注射。有人主张成人急淋巩固强化间歇期尚须用巯嘌呤和甲氨蝶呤交替长期口服。维持治疗阶段甲氨蝶呤联合巯嘌呤应用3.0-3.5年，定期再以上述方案进行强化，逐步延长间歇期，治疗3～5年。以求得较长期的无病生存。急淋白血病缓解开始时须作中枢神经系统白血病预防性治疗。

　　(四)特殊类型的治疗

　　1.难治性急性白血病

　　与白血病细胞耐药有关，耐药主要是由于白血病细胞内药物浓度降低的结果。治疗方法：采用以中、大剂量Ara—C或MTX为主的化疗。Ara—C(3 g/m2，静脉滴注，每12小时一次，共6或12次) 主要用于ANLL，MTX(800-l 200 mg/m2，静脉滴注24小时，MTX输完12小时开始用亚叶酸钙解救，30 mg/m2，肌内注射，每6小时一次.共8次)主要用于ALL。

　　2.老年性急性白血病

　　老年患者对化疗耐受差，常规化疗方案中剂量应减少。患者年龄在60岁以上者，一般状况较好者，选择适当减量的联合化疗方案诱导缓解及缓解后治疗。过度虚弱患者，无法接受联合化疗，宜用小剂量阿糖胞苷(12.5—25 mg，静脉滴注或肌内注射，每日1次)或三尖杉酯碱。静脉滴注治疗，直至缓解。小剂量阿糖胞苷也可用于治疗由MDS转化的白血病、低增生性白血病及继发性白血病。

　　3.高白细胞性白血病

　　患者外周血白细胞计数>100×10^9/L，表现为血液黏滞度增加、髓外浸润。化疗时易出现白细胞溶解综合征，可行白细胞单采术清除血中过多的白细胞，然后进行化疗。也可用药物降低白细胞。ANLL患者用羟基脲口服，4～6 g/d，共l-3日。使粒细胞减少，然后开始化疗。ALL用VP方案或泼尼松降低白细胞，然后开始化疗。同时口服别嘌呤醇并水化及碱化尿液。

　　4.睾丸白血痛治疗

　　药物对睾丸白血病疗效不佳，必须行放射治疗(总剂量约为2 000 cGy)，即使一侧睾丸肿大，也须采用两侧放射。

　　5.中枢经系统自血病的防治 cNS1.是造成白血病复发或者死亡的重要原因之一.在治疗过程中一定要重视cNS1.的防治。

　　预防性治疗常用方法有以下3种，依据自血病的类型和病情选择应用。

　　(1)三联鞘内注射法(IT)：常用甲氨蝶呤(MTX)、阿糖胞苷(Ar}c)、地塞米松(3种药物联合鞘内注射，剂量见表13—4。不同类型自血病的用法稍有不同，参阅各疗部分。

　　(2)大剂量甲氨蝶呤一四氢叶酸钙(HDMTX—cF)疗法：多用于急淋，每10天为1疗{每疗程MTX剂量为3#m。，其中1，6量((500mg)作为突击量，在30分钟内快速静孽人，余量于12—24小时内匀速滴人;突击量MTX滴人后0 5～2小时内行三联鞘内注1次;开始滴注MTX 36小时后开始CF解救，剂量为每次15m∥m。，首剂静脉注射，以每6小时口服或肌肉注射，共6～8次。HDMTX治疗前、后3天口服碳酸氢钠1 0z.每3次，并在治疗当天给5%碳酸氢钠3～5mVkg静脉滴注，使尿DH>7 0;用HDMTX天及后3天需水化治疗，每日液体总量3(~Oml，m。。在用HDMTX同时，每天口服6.I50mg，m。，共7天。

　　(3)颅脑放射治疗：多用于>3岁的高危急性淋巴细胞白血病患儿，凡诊断时白细胞数>100x 109，L、或有t(9;22)或l(41 11)核型异常、或有CNSL、或因种种原因不HDMTX-CF治疗者，均应进行颅脑放射治疗。通常在完全缓解后6个月时进行，放射剂量为18Gy，分15次于3周内完成;或总剂量为12Gv，分10次于2周内完成。同时~ti1～内注射1次。放疗第3周用VDex方案：VCRl 5m∥m。静注1次;Dex每日8mgm。，口服7天。

　　中枢神经系统白血病的治疗初诊时已发生CNSL者，照常进行诱导治疗.同时给予三联鞘内注射，第1周3次，第2和第3周各2次，第4周1次，共8次。一般在鞘内注射化疗2～3次后CSF常转为阴性。在完成诱导缓解、巩固、髓外白血病防治和早期强化后，作颅脑放射治疗，剂量同上。颅脑放疗后不再用HDMTX—CF治疗，但三联鞘内注射必须每8周1次，直到治疗终止。完全缓解后在维持巩固期发生CNSL者，也可按上述方法进行，但在完成第5次三联鞘注后，必须作全身强化治疗以免骨髓复发，常用早期强化治疗的VDLDex和VPl6+Ara-C方案各一疗程，然后继续完成余下的3次鞘内注射。

　　紧接全身强化治疗之后应作颅脑放射治疗。此后每8周三联鞘内注射1次.直到终止治疗。

　　(四)白血病治疗新药的应用

　　近年来治疗白血病的新药不断出现，使得白血病患者尤其是复发耐药者的疗效有了显著的提高。目前正在临床应用或试验中的新药主要有以下几种：

　　(1)脂质体：是一种微小的囊泡结构，由一层或多层脂质双层包裹脂溶性抗白血病药物成微小囊状，供静脉注射用。其分布由脂质体的大小、成分及脂类剂量决定的，可用作不同抗白血病制剂的传递者。Daunoxome是用双烷磷脂酸胆碱和胆固醇包裹柔红霉素(DNR)而成;L-Annamycin是阿霉素(ADR)的脂质体，可抑制拓扑异构酶Ⅱ。这两种药物进入血液循环后缓慢释放，对原药DNR和ADR无交叉耐药，心脏毒性也比原药小。VCR脂质体的半衰期为8小时，而原药只有10分钟。上述药物均已作临床Ⅰ、Ⅱ期试验，对急性白血病均有疗效。

　　(2)衍生物：为了改进药物的疗效，减少不良反应，加强了对药物衍生物的研制，如新的蒽环类，MTX衍生物等。用大肠杆菌制成的I，Asp可引起过敏反应或耐药，现有的Erwinia门冬酰胺有了明显的改进。cytarabine ocfostate是一种口服的Ara-C，可由肠道吸收，缓慢代谢为Ara-C，使血浆浓度长时间维持，目前已用于人ML的治疗。

　　(3)单克隆抗体：Rituximab(Mabthera.又名IDEC-C288)是用重组DNA技术将鼠的免疫球蛋白可变区和人IgG的恒定区组合在一起的嵌合体，它能够识别CD20分子(只在恶性B淋巴细胞上表达)，该抗体与CD20结合后可促进细胞凋亡。9个研究中心协作按375～500mg/m2静注，治疗52例Ph+ B-ALL，CR5例，PR22例。CMA676是CD33与另一种新的肿瘤抗生素Calcheamicin结合的导弹性药物，只对CD33+ AML细胞起杀灭作用.而不对正常细胞起作用，1次静脉滴注2小时，2～4周后第2次使用，可使AML原始细胞减少50%以上。

　　(4)其他：Topotecan是一种水溶性半合成的喜树碱衍生物，可抑制拓扑异构酶Ⅰ核酶，单独应用有抗白血病作用，对白血病小鼠L1 210有效。该药现已临床Ⅰ/Ⅱ期试验，与烷化剂合用效果更明显。用量为1. 25mg/m2静注，共5天，有诱导细胞凋亡。

　　(5)细胞保护剂：放疗和化疗药物主要的剂量限制性不良反应是骨髓毒性，从而限制了它们的剂量及应用方案，目前已有一些药物具有保护正常细胞的作用，可减少上述毒副作用。

　　1)造血细胞负调控因子：主要有MIP-lα及PF4，分别通过上调P16和P21基因表达，阻抑正常细胞进入S+G2期，对肿瘤细胞无作用，从而选择性、可逆性保护正常造血细胞免受DNA损伤，减轻化疗药物的骨髓毒性。

　　2)磷酸化硫醇胺(amifostine):一种广谱的细胞保护剂，早在几十年前已用作放射保护剂。它具有多胺样活性，起作用的是具去磷酸化的代谢产物WR-1065。产生以下药理作用：①选择性对骨髓的保护作用，非恶性细胞具高水平碱性磷酸酶活性，有利于8mifostine去磷酸化代谢产物累积，这种氨基硫醇对烷化剂及有机铂有解毒作用，还可中和各种抗肿瘤药中DNA反应性部分，以及清除放疗、光电子治疗、葸环类及博莱霉素等药物产生的氧自由基，不仅可减轻血液毒性，还能减轻神经毒性，心、肾、肺毒性，明显降低细胞毒药物的致突变和致癌效应;②新的造血刺激物，不仅选择性保护正常髓系及红系造血前体细胞，氨基硫醇还对造血前体细胞有持续性促有丝分裂效应，增强CFU-GEMM和BFU-E形成能力;③选择性增强化疗药对白血病细胞的细胞毒作用，促进杀伤白血病细胞。该药已用于血液病和肿瘤包括MDS和AL的临床Ⅰ/Ⅱ期试验及体外净化，特别是与烷化剂/顺铂联用均取得令人鼓舞的临床效果。amifostine≤200mg/m2，iv，于化疗前72小时，然后每3周1次直至血液系统恢复。

　　(五)其他治疗方法

　　造血干细胞移植为急性白血病患者提供了长期无病生存或根治的机会，但由于费用昂贵，风险大，HLA相同的供体不足，在我国推广使用尚有困难。除儿童标危组ALL化疗效果较好，不必在第一次缓解后进行造血于细胞移植外，其他急性白血病有HLA匹配的同胞供髓者应在第一次缓解期内进行异基因造血干细胞移植。如不能进行异基因造血干细胞移植，可考虑自身造血干细胞移植。

　　(六)疗效标准

　　1.完全缓解(CR)

　　①临床上无白血病细胞浸润的症状和体征，生活、工作正常或近正常。

　　②血象

　　a.Hb≥100g/L(男性)，或≥90g/L(女性及儿童)。

　　b.中性粒细胞绝对值(ANc)≥1.5×lO9/L，分类无幼稚细胞。

　　c.血小板≥100×10^9/L。

　　③骨髓象：原始细胞≤5%，红系、巨核系基本正常。

　　2.部分缓解(PR)

　　原始细胞>5%但≤20%，或临床、血象中有一项未达CR标准。

　　3.临床治愈

　　停止化疗5年或无病生存(DFS)达lO年。

　　4.持续CR(CCR)

　　CR后无复发生存(RFS)≥3～5年。

　　5.长期存活

　　确诊日起存活时间≥5年。

　　6.细胞遗传学和分子学缓解

　　异常细胞遗传学和分子学阳性转为阴性。

　　7.白血病复发

　　有下列之一为复发

　　①骨髓原始细胞>5%。

　　②髓外白血病细胞浸润。

　　③异常细胞遗传学和分子学重又阳性，是为细胞遗传学或分子学复发，届时血液学仍为CR。

　　8.国外疗效标准

　　①CR

　　a.PB中ANC>1×10^9/L，无原始细胞，血小板≥100×10^9/L。

　　b.BM增生，形态正常，原始细胞<5%。

　　c.无髓外病变。

　　②CRp：同CR，但血小板

　　③CRi：骨髓同CR，但PB未达CR标准。

　　④PR

　　a.BM原始细胞较治疗前下降≥50%。

　　b.PB达到或未达到CR标准。

　　预后：

　　急性白血病不经治疗的自然病程一般小于6个月，平均2～3个月，短者诊断后数天即死亡。偶见个别病例自动或感染后短期缓解，但缓解期较短。主要的死亡原因为感染、出血和全身衰竭。感染多为严重的败血症，出血多因血小板极度减少、白血病细胞的浸润和淤滞以及DIC等引起脑部出血而死亡。髓外白血病特别是中枢神经系统白血病及肝肾功能、心肺功能衰竭也是常见的死亡原因。因此，有效预防和治疗各种并发症和脏器的功能障碍，是降低急性白血病早期死亡的重要措施。

　　急性白血病的预后则与白血病的类型、患者年龄、免疫表型特征、染色体的异常、治疗方法、有无髓外浸润(特别是中枢神经系统白血病)和取得完全缓解的时间及持续时间等因素有关。

　　疗效标准

　　1.完全缓解(CR)

　　①临床上无白血病细胞浸润的症状和体征，生活、工作正常或近正常。

　　②血象

　　a.Hb≥100g/L(男性)，或≥90g/L(女性及儿童)。

　　b.中性粒细胞绝对值(ANc)≥1.5×lO9/L，分类无幼稚细胞。

　　c.血小板≥100×10^9/L。

　　③骨髓象：原始细胞≤5%，红系、巨核系基本正常。

　　2.部分缓解(PR)

　　原始细胞>5%但≤20%，或临床、血象中有一项未达CR标准。

　　3.临床治愈

　　停止化疗5年或无病生存(DFS)达lO年。

　　4.持续CR(CCR)

　　CR后无复发生存(RFS)≥3～5年。

　　5.长期存活

　　确诊日起存活时间≥5年。

　　6.细胞遗传学和分子学缓解

　　异常细胞遗传学和分子学阳性转为阴性。

　　7.白血病复发

　　有下列之一为复发

　　①骨髓原始细胞>5%。

　　②髓外白血病细胞浸润。

　　③异常细胞遗传学和分子学重又阳性，是为细胞遗传学或分子学复发，届时血液学仍为CR。

　　8.国外疗效标准

　　①CR

　　a.PB中ANC>1×10^9/L，无原始细胞，血小板≥100×10^9/L。

　　b.BM增生，形态正常，原始细胞<5%。

　　c.无髓外病变。

　　②CRp：同CR，但血小板

　　③CRi：骨髓同CR，但PB未达CR标准。

　　④PR

　　a.BM原始细胞较治疗前下降≥50%。

　　b.PB达到或未达到CR标准。