肝纤维化 （肝纤维化）

　　1.治疗概要：肝纤维化宜进清淡而富有营养的饮食。保肝、抗炎治疗。肝纤维化的治疗不宜同时应用多种抗炎保肝药物。通过免疫调节抗肝纤维化。应用单味中药、有效单体、复方制剂以及非药物疗法等多种途径进行抗肝纤维化的治疗。

　　2.详细治疗：肝纤维化是可逆转的，通过正确合理的治疗，肝纤维化可以减轻，痊愈。广义的抗肝纤维化综合疗法，肝纤维化的治疗包括治疗原发病或去除致病因素、治疗肝炎、抑制ECM形成与促进ECM降解、保护肝细胞、促进肝细胞再生及基因调控等。狭义抗肝纤维化治疗主要指抑制肝细胞外基质生成与沉积，促进其降解等方面(例如抑制HSC的激活、促进HSC的凋亡、抑制胶原的增生、促进胶原的降解等)。

　　2.1.一般治疗：禁止饮酒，宜进清淡而富有营养的饮食，作息规律，劳逸结合，根据体力适当安排工作与生活，勿过劳。注意心理疏导以及原发病与并发症的调摄与护理。

　　2.2.病因治疗

　　2.2.1.慢性乙型肝炎。

　　2.2.2.慢性丙型肝炎。

　　2.2.3.酒精性肝病

　　2.2.3.1.戒酒是治疗酒精性肝纤维化的治疗的最主要措施。

　　2.2.3.2.营养支持，在戒酒的基础上应提供高蛋白、低脂饮食，并注意补充维生素B、维生素C、维生素K及叶酸。

　　2.2.4.非酒精性脂肪性肝病：防治原发病或相关危险因素，如台理的能量摄入以及饮食结构调整、中等量有氧运动、纠正不良生活方式和行为、减肥、降糖、降血脂等。

　　2.2.5.血吸虫感染彻底杀虫治疗可阻断肝纤维化的发展，肝纤维化的治疗首先吡用喹酮。慢性血吸虫病一般用吡喹酮40mg/kg一次顿服或2/d分服。晚期血吸虫病一般可用吡喹酮总剂量60mg/kg，于1～2d内分3～6次服。

　　2.2.6.心源性、自身免疫性、胆汁淤积性及代谢性疾病所致肝病的治疗。

　　2.3.保肝、抗炎治疗：慢性炎症反应是纤维化形成的前提，抗肝炎症是抗肝纤维化的重要措施。甘草酸制剂、水飞蓟素类和多烯磷脂酰胆碱、维生素E以及熊去氧胆酸等药物具有保肝抗炎作用。注意：肝纤维化的治疗不宜同时应用多种抗炎保肝药物，以免加重肝负担及因药物问相互作用而引起的不良反应。

　　2.4.抗肝纤维化治疗：即使没有病因的进一步刺激，肝纤维也可自动进展，因此病因与抗炎治疗不等于、也不能代替针对细胞外基质代谢与肝星状细胞活化的狭义抗肝纤维化治疗。抑制肝细胞外基质生成与沉积，促进其降解是抗肝纤维化治疗的重要对策。

　　2.4.1.抗肝纤维化治疗的适应证：我国学者蔡为民提出以下抗肝纤维化治疗的适应证，供参考。

　　2.4.1.1.乙型、丙型肝炎病人首先应进行抗病毒治疗，同时进行抗肝纤维化治疗。

　　2.4.1.2.HBVDNA或HCVRNA为阴性、肝活检肝纤维化程度≥2期(S2)或血清肝纤维化指标>正常2倍者。

　　2.4.1.3.戒酒后酒精性肝纤维化、脂肪性肝纤维化(治疗原发病后)、彻底查虫后日本血吸虫病肝纤维化或其他原因引起的慢性肝病病人，若有肝纤维化指标增高或肝纤维化程度≥2期(S2)者。

　　2.4.1.4.经降酶退黄等对症治疗后，或肝功能正常的乙型、丙型感染者，若有肝纤维化指标异常或GGT异常，或肝活检肝纤维化程度≥2期(S2)者。肝硬化失代偿期尚无有效的抗肝纤维化治疗方法。

　　2.4.2.抗纤维化药物分类

　　2.4.2.1.抑制HSC的活化与增殖或促进HsC的凋亡：现认为抗肝纤维化的治疗应更多考虑能促进和加速活化HSC的凋亡，其较抑制HSC的活化更为重要。

　　干扰素。

　　抑制肝细胞凋亡的半胱氨酸、天冬氨酸蛋白酶小分子拮抗药。临床试验正在进行中。

　　通过RNA干扰技术(iRNA)阻止肝细胞凋亡，从而达到抗肝纤维化目的。

　　2.4.2.2.抑制ECM的合成及分泌：

　　2.4.2.2.1.卤夫酮是一个有前景的抗肝纤维化药物。

　　2.4.2.2.2.复合蛋白锌：在肝纤维化时胶原合成中关键的限速酶是脯氨酰-4-羟化酶，该酶的活性部位必须有Fe2+存在才能发挥其活性。锌离子可以与Fe2+竞争，肝纤维化的治疗可选择性地、有效地抑制晡氨酰-4羟化酶，从而抑制ECM的合成。用法：口服6片/次，3/d。

　　2.4.2.3.促进ECM降解：

　　2.4.2.3.1.不饱和卵磷脂能减轻酒精性肝纤维化。用法：卵磷脂片口服，2～4粒/d。

　　2.4.2.3.2.细胞松弛素B、肿瘤坏死因子(TNF)和白介素-l(IL-1)都可不同程度地增加或促进胶原酶的产生与合成，促进ECM降解。

　　2.4.2.4.抑制激活的HSC增殖的药物：近年研究发现肝纤维化的治疗使用内皮素受体拮抗药、血管紧张素转化酶抑制药或血管紧张素Ⅱ受体拮抗药也能抑制激活的HSC增殖。

　　2.4.2.5.拮抗细胞因子：HSC活化后可分泌血小板衍生因子(PDGF)和转化生长因子β(TGF-β)，两者反过来又可促进HSC的增殖，因此PDGF和TGF-β是HSC活化及产生ECM的主要细胞因子，中和这两种细胞因子的活性是一种有发展潜力的抗纤维化疗法。抗TGF-β抗体、TGF-β反义寡核苷酸、可溶性Ⅱ型TGF-β受体、特异性PDGF受体β亚单位核酶、己酮可可碱(己酮可可碱是甲基黄嘌呤衍生物，曾被认为可对PDGF进行移植，但在动物模型中未观察到显著效果，目前有关这方面的研究多局限于细胞培养。肝纤维化的治疗用法：己酮可可碱注射液初次剂量250ml静脉滴注，每次用药量不超过0.3g，每日用量不多于0.4g)等均显示较强的抗纤维化作用。选择性抑制Smad3的小分子有望被开发成一种新型的抗肝纤维化制剂。白细胞介素-10(IL-10)、γ-干扰素(IFN-γ)及α-黑色素细胞刺激素(α-MSH)均能抑制肝纤维化。抑制瘦素凋亡是肝纤维化基因治疗的新靶点。

　　2.4.2.6.拮抗促纤维化的信号分子：是热点研究领域，NF-KB抑制药作用于NF-KB活化的不同环节，对NF-KB起调节作用，从而影响与NF-KB相关的基因转录与表达。

　　2.4.2.7.基因治疗：目前尚处在试验阶段，肝纤维化的治疗主要用于基因治疗肝纤维化的细胞因子主要有HGF、TGF-βl和IFN-γ，其他如原癌基因c—myb、NF—KB等。

　　2.4.2.8.通过免疫调节抗肝纤维化。

　　2.4.3.常用药物：目前，针对胶原及其他细胞外基质代谢的不同环节，确立了多种抗肝纤维化的途径。肿瘤坏死因子、前列腺素、干扰素、马洛替酯、白细胞介素2等抗肝纤维化药的研究和应用，使抗肝纤维化研究得到了较大的发展。

　　2.4.3.1.干扰素：具有广谱的抗病毒、抗肿瘤及调节免疫作用，肝纤维化的治疗能诱导多种抗病毒蛋白产生，抑制病毒在细胞内复制，增强NK细胞活性。目前认为α和γ型干扰素具有明显的抗肝纤维化作用。主要是阻止HSC的增殖和活化，减少胶原成分的mRNA转录，从而减少ECM成分的表达。此外，IFN-γ还具有阻止肝纤维化进一步发展以及减低纤维化水平的作用。目前IFN已应用于临床治疗肝纤维化，尤其是丙肝病人。具体用法见病因治疗。

　　2.4.3.2.马洛替酯：为二硫戊环衍生物，肝蛋白产生的诱导剂。口服后，由胃肠道吸收，大部分在肝代谢，其药理作用主要是增加蛋白质DNA和RNA的比值，诱导细胞色素b5和6-磷酸葡萄糖脱氢酶(G6-PD)的活性，增强烟酸胺腺嘌呤二核苷酸磷酸细胞色素C的活性，通过抑制肝的炎症反应，减少炎症细胞分泌的激活胶原合成因子，从而达到抑制胶原蛋白合成的作用。临床研究证实肝纤维化的治疗有提高血浆清蛋白、降低球蛋白、改善症状、消退水肿和腹水的作用。用法：马洛替酯片口服0.6g/d，分3次饭后服用。

　　2.4.3.3.前列腺素E2：增加细胞内CAMP的水平，减少胶原的产生，抑制胶原蛋白的合成。还可抑制脯氨酸与胶原蛋白的结合，即抑制胶原的合成。另外，它还可以对细胞内外胶原降解起到加速的作用以及扩张肝血管床的作用，这些均有益于产生抗肝纤维化的效应。但目前多用于试验。

　　2.4.3.4.D青霉胺：对肝豆状核变性所致的肝纤维化有一定疗效，为铜离子络合剂，因不良反应大已较少应用。用法：开始剂量0.125g/d，每2周增加0.125g，直至维持量0.5g/d为止。

　　2.4.3.5.秋水仙碱：是较早用于肝纤维化的治疗的药物，抑制微管蛋白的聚合，从而干扰细胞胶原分泌。主要用于血吸虫病所致的肝硬化。用法：1mg/d，每周服5d。

　　2.5.中医中药治疗：中医在肝纤维化治疗中的疗效和地位已得到认可，已成为我国肝病研究领域的热点，应用单味中药、有效单体、复方制剂以及非药物疗法等多种途径进行抗肝纤维化的治疗，具有广阔的前景。

　　2.5.1.单味中药：丹参、桃仁、冬虫夏草、当归、黄芪、茯苓、柴胡、田三七等。

　　2.5.2.有效单体

　　2.5.2.1.汉防己甲素：又称汉防己碱，是从防己科千金藤属植物粉防己的块根中分离出的主要生物碱。

　　2.5.2.2.甘草甜素：甘草的有效成分。

　　2.5.2.3.氧化苦参碱：从中药裤兜子或苦参根中提取的有效成分，具有抗炎、免疫调节作用。

　　2.5.2.4.牛磺酸：从中药牛黄中提取的有效成分，具有多种细胞保护作用。

　　2.5.2.5.川芎嗪：从川芎中分离提纯的一种生物碱。

　　2.5.2.6.黄颜木素：从皂角刺木质部分中提取的有效成分。

　　2.5.2.7.灯盏细辛黄酮：从灯盏细辛中提取的植物黄酮。

　　2.5.2.8.丹参单体IH764-3。

　　2.5.2.9.丹酚酸A：丹参的水溶性成分之一，具有良好的抗氧化作用。

　　2.5.3.复方制剂：中药复方如扶正化瘀胶囊、复方鳖甲软肝片、大黄蛰虫丸、鳖甲煎丸等。

　　2.5.3.1.扶正化瘀胶囊：由丹参、发酵虫草菌粉、桃仁、松花粉、绞股蓝、五味子等组成。用法：口服5粒/次，3/d，24周为1个疗程。

　　2.5.3.2.复方鳖甲软肝片：由莪术、鳖甲、三七、赤芍、冬虫夏草、紫河车等中药组成。用法：口服4片/次，3/d，6个月为1个疗程。

　　2.5.3.3.大黄蟅虫丸：由大黄、蟅虫、水蛭、虻虫、桃仁、蛴螬虫、干漆、生地黄、白芍、杏仁、黄芩、甘草组成。用法：口服10粒/次，1～2/d。

　　2.5.3.4.鳖甲煎丸：由鳖甲、乌扇、黄芩、柴胡、鼠妇、干姜、大黄、白芍、桂枝、葶苈、石韦、厚朴、丹皮、瞿麦、紫葳、半夏、人参、蛰虫、阿胶、蜂巢、赤硝、蜣螂、桃仁组成。用法：2～3/d，3g/次。

　　2.5.4.常用方剂：在临床上肝纤维化的治疗将方剂加减后相互配伍，以取得更好疗效。

　　2.5.4.1.下瘀血汤：大黄、桃仁、廑虫。功效为破血下瘀。

　　2.5.4.2.大黄鹰虫丸：大黄、蟅虫、水蛭、虻虫、桃仁、蛴螬虫、干漆、圣地、白芍、杏仁、黄芩、甘草。功效为破血、祛瘀、生新。

　　2.5.4.3.鳖甲煎丸：鳖甲、乌扇、黄芩、柴胡、鼠妇、干姜、大黄、白芍、桂枝、葶苈、石韦、厚朴、丹皮、瞿麦、紫葳、半夏、人参、蟅虫、阿胶、蜂巢、赤硝、蜣螂、桃仁。功效为消瘀化积。

　　2.5.4.4.桂枝茯苓丸：桂枝、茯苓、丹皮、桃仁、芍药。功效为活血、化瘀、消癥。

　　2.5.4.5.复元活血汤：柴胡、瓜蒌根、当归、红花、炮山甲、大黄、桃仁。功效为活血祛瘀、疏肝通络。

　　2.5.4.6.莪术散莪术、川芎、当归、熟地黄、白芍、白芷、小茴香、甘草。功效为活血、养血、通经。

　　2.5.4.7.血癥丸：五灵脂、大黄、甘草梢、桃仁、生地黄、牛膝、官桂、元胡、当归、三棱、莪术、赤芍、川芎、乳香、没药、琥珀。功效为化瘀消癥、寓攻于补。

　　2.5.4.8.丹参饮：丹参、檀香、砂仁。功效为行气化瘀。

　　2.5.2.9.桃红四物汤：当归、川芎、白芍、生地黄、桃仁、红花。功效为活血、补血、调经。

　　2.5.2.10.化癥回升丹：人参、肉桂、两头尖、麝香、黄姜、蜀椒炭、虻虫、三棱、红花、苏子霜、五灵脂、降香、干漆、没药、香附、吴萸、元胡、水蛭、阿魏、川芍、乳香、高良姜、艾叶炭、公丁香、苏木、桃仁、杏仁、小茴香炭、蒲黄炭、鳖甲胶、熟地黄、白芍、当归、益母草膏、制大黄。功效为治疟母癥积、产后血淤、外伤淤滞。

　　2.5.2.11.血府逐瘀溉桃仁、红花、当归、生地黄、川芎、赤芍、牛膝、桔梗、柴胡、枳壳、甘草。功效为活血祛瘀、行气止痛。

　　2.5.2.12.隔下逐瘀汤：五灵脂、当归、川芎、桃仁、丹皮、赤芍、乌药、元胡、香附、红花、枳壳、甘草。功效为活血祛瘀、调气疏肝。

　　2.5.2.13.补阳还五汤：五灵脂、当归、川芎、桃仁、红花。功效为活血、补气、通络。

　　2.5.2.14.化积丸：三棱、莪术、阿魏、海浮石、香附、雄黄、槟榔、苏木、瓦楞子、五灵脂。功效为破血祛瘀、化积消癥。

　　2.5.2.15.消瘰丸：牡蛎、黄芪、三棱、莪术、血竭、乳香、没药、龙胆草、元参、浙贝母。功效为活血祛瘀、化痰软坚。

　　2.5.2.16.活络效灵丹：当归、丹参、乳香、没药。肝纤维化的治疗功效为活血化瘀、消癥止痛。还有茵陈蒿汤、甘露消毒丹、栀子柏皮汤、茵陈五苓散、茵陈四逆汤、龙胆泻肝汤、逍遥散、丹栀逍遥散、小柴胡汤、柴胡疏肝散、金铃子散、失笑散、滋水清肝饮、一贯煎、化坚丸、香砂六君子汤、香砂枳术汤、健脾丸、当归芍药散、补中益气汤、八珍汤、金匮-肾气丸、六味地黄丸、归脾丸、五皮饮等。