医院获得性肺炎 （医院获得性肺炎,肺炎）

　　1.医院获得性肺炎的治疗概要：

　　医院获得性肺炎应加强环境消毒、接触患者和进行操作前后。减少机械通气时间的措施。幽门后营养可显著降低ICU患者的HAP发生率。对初始使用的抗生素进行调整。应加强各种支持治疗，这对HAP的预后改善十分重要。多重耐药菌的治疗对策。

　　2.医院获得性肺炎的详细治疗：

　　2.1.预防

　　院内获得性肺炎的危险因素可分为可纠正的和不可纠正的，可纠正的危险因素是治疗的目标。除应加强环境消毒、接触患者和进行操作前后严格洗手以尽可能减少病原菌在患者一患者和医务人员一患者之间传播以外.尚有以下几个方面：

　　2.1.1.气管插管和机械通气

　　气管插管和机械通气使HAP的危险性增加6—21倍。减少机械通气时间的措施如改善镇静方法、避免麻醉药的应用等以及避免再插管可减少HAP发生。应用经口气管插管和胃管代替经鼻气管插管和胃管可减少鼻窦炎，从而降低院内获得性肺炎的发生。减少细菌经气管插管套囊周围渗漏入下呼吸道的措施包括限制镇静剂的应用来避免咳嗽反射的抑制，保证套囊压力在20cmH2O以上。随时吸出咽喉下分泌物，可以显著降低早发VAP的发生。通气管路中的凝集物可被患者分泌物污染，因此在患者体位变动时应注意避免通气管路或雾化装置中的液体进入患者气道。

　　2.1.2.误吸、体位和鼻饲

　　仰卧位增加误吸的危险，ICU患者采取半卧位时发生VAP的危险性较平卧位时减少3倍。平卧位患者发生院内获得性肺炎与胃肠营养密切相关，因此插管患者应保持半卧位，特别是在进食的时候。由于增加胃内容物吸入的危险，胃肠营养是HAP的危险因素之一，但静脉高营养又增加了血源感染、穿刺并发症的危险，还可能使肠道纤毛结构破坏引起肠道细菌异位。幽门后营养可显著降低ICU患者的HAP发生率。

　　2.1.3.纠正定植的危险因素

　　口咽细菌定植是肠道G一细菌和铜绿假单胞菌引起的ICU获得的HAP的独立危险因素。应用口腔消毒护理可显著减少院内获得性肺炎的发生。纠正口咽细菌定植，联合口服抗生素治疗，或者SDD(选择性消化道除菌)，也显著降低HAP发生率。

　　2.1.4.应激性溃疡、预防输血和血糖控制

　　使用H2受体拮抗剂和抑酸剂是HAP的独立危险因素。硫糖铝可预防应激性溃疡出血，但不降低胃内酸度或增加胃内容物。相对于雷尼替丁来讲，应用硫糖铝发生VAP的几率较低，但胃肠出血的比率增高，因此在考虑应用H2受体拮抗剂和硫糖铝预防应激性溃疡时，应仔细权衡利弊。

　　许多研究证明同种异基因血制品输注导致术后感染和术后肺炎的比率增加，并且血液贮存的时间越长，感染的危险越大。输注未去除白细胞的红细胞可引起免疫抑制，从而导致感染危险增加，输注去除白细胞的红细胞使术后感染的危险降低，特别降低术后肺炎的发生。常规血红细胞输注应在血红蛋白<70g/L时输注。

　　2.2.治疗

　　2.2.1.抗生素治疗

　　同CAP一样，抗生素治疗是HAP治疗的核心和基础，及时有效的抗生素治疗可以改善患者预后，延误治疗将导致HAP病死率增加，不恰当治疗(病原菌对所用药物不敏感)是增加病死率和延长住院时间的主要危险因素，也是造成耐药的最常见相关因素，如果一开始抗生素选择不当，待细菌学结果回报后再调整抗生素，患者的病死率并不会下降。

　　HAP的病原学

　　实际上，HAP和HCAP的细菌病原学资料非常少，HAP的病原学资料主要来自VAP的研究。但是大多数作者认为，不行机械通气的患者与行机械通气的患者病原学差别不大。导致HAP的病原菌的种类受多种因素影响，如住在哪家医院、基础病、HAP发生时间、是否接受过抗生素治疗等。

　　非免疫缺陷者的HAP、VAP和HCAP最常见的病原90%以上为细菌，真菌、病毒及其他病原体较少见。三分之一为混合感染。革兰阴性杆菌占病原的50%～80%，主要为肠杆菌科细菌和非发酵菌。早发性HAP、VAP的病原菌与CAP相近，多为敏感菌，包括较敏感的革兰阴性肠杆菌如大肠杆菌、克雷伯菌属、变形杆菌属、粘质沙雷菌属、流感嗜血杆菌以及肺炎链球菌和青霉素敏感的金黄色葡萄球菌(MSSA)。晚发性和重症HAP特别是VAP常见病原菌为铜绿假单胞菌、不动杆菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)以及产超广谱β-内酰胺酶(ESBL)肠杆菌科细菌。没有行插管的住院患者因误吸可引起厌氧菌所致的HAP。

　　多重耐药菌(MDR)感染包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、铜绿假单胞菌、不动杆菌属和肺炎克雷伯菌。多重耐药菌引起的院内获得性肺炎在住院患者，特别是ICU和器官移植患者中的比例逐年上升。MDR细菌感染不仅使治疗难度增加，而且显著影响患者预后。临床诊断时必须收集和评价是否存在MDR危险因素，主要包括：

　　近3个月内使用过抗菌药物;

　　住院时间≥5天;

　　所在社区或医院病房存在高发耐药菌;

　　家庭成员携带MDR;

　　免疫抑制(疾病或药物所致);

　　HCAP患者。

　　常见MDR：

　　铜绿假单胞菌：是最常见的引起院内获得性肺炎的多重耐药菌，感染的高危因素包括：近期住院，频繁应用抗生素(过去1年内4次应用);重度COPD(FEVl<30%);既往急性加重时曾分离出铜绿假单胞菌或在稳定期有铜绿假单胞菌定植;结构性肺疾病(如：支气管扩张、肺囊性纤维化、弥漫性泛细支气管炎等)。铜绿假单胞菌对许多抗生素天然耐药，对抗假单胞菌抗生素的耐药性也逐年上升。铜绿假单胞菌的耐药机制有下列三个方面：外排泵过度表达(主要对氟喹诺酮类和美洛培南起作用，对亚胺培南不起作用);.AmpCβ-内酰胺酶的产生(可以水解所有β-内酰胺类抗生素，但不水解碳青霉烯类抗生素);外膜膜孔蛋白的关闭(影响碳青霉烯类)。另外目前还出现了质粒介导的引起对亚胺培南、美罗培南、抗铜绿假单胞菌青霉素类和头孢菌素耐药的超广谱β-内酰胺酶(ESBL)，虽然分离率不高，但因这种酶可以在不同细菌之间水平传播而导致爆发，应引起特别重视。

　　氟喹诺酮类药物的使用量与铜绿假单胞菌的耐药发生情况成正比，氟喹诺酮类药物与碳青酶烯类药物存在交叉耐药机制，即氟喹诺酮类药物导致外排泵过度表达和膜孔蛋白丢失。外排泵机制不仅使铜绿假单胞菌对氟喹诺酮类耐药，同时还引起对哌拉西林-三唑巴坦和头孢他定的交叉耐药。

　　克雷伯杆菌、大肠杆菌、沙雷菌：克雷伯杆菌对氨苄西林天然耐药，并可通过产生质粒介导的ESBL对头孢菌素和氨曲南的耐药。目前产ESBL的肠杆菌科细菌也越来越受到重视。质粒介导的ESBL引起对氨基糖苷类等的交叉耐药，但产ESBL.酶的克雷伯杆菌仍保持对亚胺培南、美罗培南的敏感。头孢菌素类药物可诱导ESBL的产生，我国肺炎克雷伯杆菌和大肠埃希菌产ESBL的比例也分别高达42%和45%，这与头孢噻肟的大量应用有关，而且主要诱导CTX-M型ESBL的产生。少数克雷伯杆菌不产生ESBL酶，但产生质粒介导的Amp-C酶，染色体突变可导致该酶高水平表达从而引起对三代头孢菌素耐药，但对四代头孢菌素和碳青酶烯类仍敏感。

　　不动杆菌属、嗜麦芽窄食单胞菌：尽管不动杆菌较铜绿假单胞菌的毒力弱，但由于耐药比例增加，不动杆菌感染也已经成为临床上棘手问题。约85%的不动杆菌对亚胺培南、美罗培南敏感，但耐药菌比例也在逐年增加。舒巴坦是一种酶抑制剂，但对不动杆菌有直接的抗菌活性。由于产生金属β-内酰胺酶，嗜麦芽窄食单胞菌对亚胺培南、美罗培南耐药。嗜麦芽窄食单胞菌对磺胺类、特美汀或氟喹诺酮类敏感。

　　耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌：金黄色葡萄球菌感染常在糖尿病、头部创伤和住ICU的患者发生。在美国，50%引起ICU感染的金黄色葡萄球菌是耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌。MRSA产生由mecA基因编码的青霉素结合蛋白，从而对β-内酰胺类的结合力降低。含meeA基因的金葡菌对所有β-内酰胺类和其他抗金黄色葡萄球菌抗生素耐药。尽管已从临床标本中分离出对万古霉素中介和高水平耐药的金黄色葡萄球菌，但迄今未发现其引起呼吸道感染，并且其均对利奈唑胺敏感。不幸的是，尽管目前仍罕见，耐利奈唑胺的金黄色葡萄球菌也已出现。

　　肺炎链球菌和流感嗜血杆菌：肺炎链球菌和流感嗜血杆菌引起的肺炎通常是社区获得性的或无危险因素的早发院内获得性肺炎。其耐药现状见《社区获得性肺炎》部分。

　　嗜肺军团菌：嗜肺军团菌在HAP患者中并不少见，特别是在免疫缺陷者，如器官移植受者、HIV感染者、糖尿病、肺病、终末期肺病等。如果医院供水系统中存在嗜肺军团菌，或该院正在进行基础设施建设，则发生嗜肺军团菌致HAP的机会增加。

　　真菌和病毒：不到5%的HAP由真菌引起，以念珠菌最为常见，约占80%以上，其次为曲菌和毛霉菌感染。巨细胞病毒和卡氏肺孢子菌感染多见于AIDS和器官移植等免疫抑制患者。真菌和病毒引起的院内获得性肺炎，可能发生于免疫受损患者，罕见于免疫健全患者。

　　HAP抗生素的经验性选择

　　选用抗菌药物的强度和抗菌谱的范围应根据肺炎的轻重程度(轻中度或重度)危险因素而定。下列HAP的经验性抗生素治疗意见可供参考。

　　轻、中度肺炎：

　　无危险因素：病原菌多为核心致病菌，选用哌拉西林;可选用的基本抗生素有头孢唑林加庆大霉素，第二代头孢菌素(如头孢呋辛、头孢羟唑、头孢替坦、头孢美唑)，非抗铜绿假单胞菌的第三代头孢菌素(头孢噻肟、头孢唑肟、头孢曲松)，氟喹诺酮类(环丙沙星，氧氟沙星)，β-内酰胺抗生素加β-内酰胺酶抑制剂复合物，如奥格门汀(阿莫西林一克拉维酸)，优立新(氨苄西林-舒巴坦)，泰门汀(替卡西林一克拉维 酸)。

　　有危险因素：有大量误吸或胸腹大手术，病原菌常为核心致病菌加厌氧菌，可选用基本抗生素加甲硝唑;糖尿病、昏迷、头部外伤，病原菌常为核心致病菌加金葡菌，可选用基本抗生素加耐酶青霉素类(苯唑西林或奈夫西林，若为耐甲氧西林菌属基本抗生素加万古霉素);长期大剂量皮质激素使用者，病原菌常为核心致病菌加嗜肺军团菌，可选用基本抗生素加大环内酯类(红霉素、罗红霉素);人工气道、机械通气，病原菌常为核心致病菌中的铜绿假单胞菌感染，或混合菌感染，可选用抗假单孢菌青霉素(哌拉西林、阿洛西林、美洛西林等)、头孢他啶、泰门汀(替卡西林一克拉维酸)、环丙沙星;有多种危险因素，包括长期住院、长期应用免疫抑制剂、反复应用抗生素等，病原菌多为核心致病菌的混合感染、耐药菌感染、合并真菌感染，选用抗生素同重度肺炎。

　　重度肺炎：病原菌多为核心致病菌的混合感染、耐药菌感染、合并真菌感染，可选用头孢他啶、泰能(亚胺培南一西司他丁)、舒普深(头孢哌酮舒巴坦)、环丙沙星。需联合用药时，可加氨基糖苷类(庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星之一种)，也可以上药物联合。若合并真菌感染，可加氟康唑。

　　针对性治疗

　　一旦取得细菌学资料(血、痰培养)，就要对初始使用的抗生素进行调整。这既包括初始治疗未覆盖的致病菌(主要是耐药菌)，又包括初始治疗有效，需要降阶梯换用窄谱抗生素。应根据细菌培养和药敏试验结果选择敏感药物，并根据不同抗生素的药动学/药效学(PK-PD)参数给予足够剂量药物和合适的给予次数，以及静脉给药持续时间。

　　几种重要MDR的抗生素选择：

　　铜绿假单胞菌：铜绿假单胞菌感染推荐联合用药，因为单药治疗易发生耐药，虽然联合用药不一定能防止耐药.但可以避免治疗不当和无效。传统的联合抗菌方案是抗假单胞菌β一内酰胺类联合氨基糖苷类，或抗假单胞菌β一内酰胺类联合抗假单胞菌喹诺酮类(环丙沙星、左氧氟沙星)。喹诺酮类药物中以环丙沙星体外抗铜绿假单胞菌活性最佳，国外推荐环丙沙星400mg静脉给药每8小时一次。目前认为左旋氧氟沙星750mg静脉给药，每日一次也可达到较理想抗铜绿假单胞菌作用。泛耐药菌株可选择黏菌素或多黏菌素。

　　不动杆菌：常呈现多耐药甚至泛耐药，对不动杆菌最具抗菌活性的是碳青霉烯类、舒巴坦、黏菌素和多黏菌素。没有资料证实联合治疗能改善结果。目前部分地区不动杆菌对碳青霉烯的耐药率显著增加，可选择含舒巴坦制剂联合氨基糖苷类或环丙沙星治疗，亦推荐黏菌素或多黏菌素，在全身应用受限时亦可经呼吸道雾化吸入。

　　产ESBL肠杆菌科细菌：对于ESBL细菌引起的感染，最有效的治疗药物是碳青霉烯类，可以显著降低死亡率。因我国ESBL的特殊性，也可试用头孢吡肟和头孢他定，应参考MIC并严密监测临床疗效。

　　MRSA和肠球菌：万古霉素目前仍是MRSA、肠球菌所致重症感染，尤其是全身感染的首选药物。替考拉宁肾毒性较万古霉素低，有较大调整使用剂量余地。新药利奈唑胺是除万古霉素外治疗MRSA-VAP的一种新选择，对于肾功能不全或正在接受其他肾毒性药物者，可以优先选择利奈唑胺。

　　治疗后再评价

　　对于初始治疗无效者，需扩大鉴另0诊断的范围，同时重复下呼吸道分泌物细菌培养，并寻找其他的并发症或非感染性因素。

　　HAP抗生素治疗疗程

　　有研究表明，VAP的抗生素治疗8天和14天的临床预后相同，如果经验性抗生素治疗有效，只要证实病原体不是铜绿假单胞菌，而且具有良好治疗反应，则应努力将疗程从14-2l天缩短至7天，延长抗生素治疗时间只会导致耐药菌的定植，最终引起VAP的复发。但铜绿假单胞菌治疗时间应适当延长至15天，以减少复发。

　　2.2.2.支持治疗

　　同CAP一样，应加强各种支持治疗，这对HAP的预后改善十分重要，具体内容同CAP。

　　2.2.3.多重耐药菌的治疗对策

　　革兰阳性球菌中主要的耐药菌

　　耐青霉素的肺炎链球菌：针对PRSP的抗生素治疗，详见肺炎链球菌肺炎治疗。

　　凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS)：近年来广泛应用大静脉导管，导致导管相关感染的增多，其致病菌多为MRCNS。治疗首选万古霉素或去甲万古霉素，若非耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)，也可用耐酶青霉素来治疗。

　　耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(methicillin resistant staph aureus，MRsA)：糖肽类抗生素万古霉素一直是治疗MRSA感染的首选药物，但由于近几年来耐万古霉素的MRsA(包括VISA和VRSA)或耐糖肽类抗生素的MRSA(GISA或GRSA)的出现，喹宁始霉素和利奈唑烷等新一代抗生素出现，开创了MRSA感染治疗的新局面。

　　糖肽类抗生素：

　　万古霉素(Vancomycin)：推荐的成人剂量为500mg/q6h(静滴时间应超过60min)，也可以1g/q12h(每次静滴时间应超过120min)。主要不良反应是耳和肾毒性，其他不良反应还有红人综合征(red man syndrome)、过敏反应、皮疹、静脉炎及长期应用(超过2周)后可能出现中性粒细胞减少等。

　　去甲万古霉素(Norvancomycin)：0.4g剂量相当于万古霉素0.5g。不良反应与万古霉素相似，主要是肾损害。

　　替考拉宁(Teicoplanin)：为新的糖肽类抗生素，治疗MRSA感染时建议负荷给药，剂量为6～12mg/kg，最初3次每12h给药1次，其后每日1次。不良反应同万古霉素相似。

　　链阳性菌素：喹宁始霉素(Quinupristirr/Dalfopritin，即Synercid)是法国朗纳.普兰公司研制的第一个链阳性菌素药物，1999年在英国上市。推荐剂量：7.5mg/kg稀释于至少250ml的5%葡萄糖注射液中静脉滴注(静滴时间应超过60min)，q8h或q12h。不良反应主要有恶心、呕吐、腹泻、皮疹、关节痛和(或)肌痛、静脉注射部位炎症、疼痛、水肿和局部反应，高胆红素血症等。

　　恶唑烷酮类：利奈唑烷(Iinezolid，zvvox)是一全新的恶唑烷酮类抗生素，由法玛亚公司研制，2000年4月在美国上市。常用剂量是成人600mg静滴或口服，q12h，肝肾功能不全时不需调整剂量。利奈唑烷耐受性好，最常见的不良反应是腹泻(4.2%)、恶心(3.4%)和头痛(2.2%)，长期用药(超过14d)可能引起少见的血小板减少和贫血等。

　　对万古霉素耐药的肠球菌(VRE)：目前尚无有效抗生素来治疗VRE所致感染。关键在于预防和控制VRE的流行。所采取措施包括：限制使用头孢噻肟和万古霉素，用哌拉西林/他唑巴坦代替第三代头孢菌素治疗对万古霉素敏感的肠球菌、革兰阴性菌及厌氧菌，同时采取其他预防感染的措施。

　　革兰阴性杆菌中主要的耐药菌

　　产超广谱p-内酰胺酶(extended speCTrum B-laCTamases，Es-BLs)的肠杆菌科细菌：经验用药首选碳青霉烯类，如亚胺培南、美罗培南。第四代头孢菌素(头孢吡肟、头孢匹罗)。氟喹诺酮类及氨基糖苷类体外药敏实验亦对部分ESBL。细菌呈现敏感，也只能用做目标用药。

　　产染色体介导I型p～内酰胺酶(AmpC酶)的革兰阴性菌的治疗：经验用药首选碳青霉烯类(亚胺培南、美罗培南),或四代头孢菌素(头孢吡肟、头孢匹罗)。氟喹诺酮类及氨基糖苷类可能部分有效，可用于目标用药。

　　产超级广谱B-内酰胺酶(SSBIs)的革兰阴性菌的治疗：碳青霉烯类如亚胺培南，美罗培南等是唯一可靠、有效的药物。

　　产耐酶抑制剂B-内酰胺酶(IRT)的革兰阴性菌：此类酶多见于大肠杆菌或肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌、奇异变形杆菌和弗劳地枸橼酸菌。可选哌拉西林/他唑巴坦。

　　多重耐药的非发酵茵的治疗

　　多重耐药的铜绿假单胞菌的治疗：详见铜绿假单胞菌肺炎治疗。

　　多重耐药的不动杆菌属的治疗：经验用药可选用亚胺培南或美罗培南，由于不动杆菌对三代头孢(头孢他啶)、四代头孢(头孢吡肟)、酶抑制剂(舒普深)以及氟喹诺酮(环丙沙星)均只有低于80%的敏感性，不宜作为经验性治疗的首选药物。

　　多重耐药的嗜麦芽窄食单胞菌的治疗：目前可选的抗生素有磺胺类(s’MZ,，TMP)，头孢哌酮/舒巴坦，替卡西林/克拉维酸和多西环素，左氧氟沙星及环丙沙星的敏感率亦可达70%，可考虑选用。临床治疗上应采用SMZ/TMP联合头孢哌酮/舒巴坦、替卡西林/克拉维酸、多西环素或氟喹诺酮类等的联合用药方案。