肝肾综合征 （肝肾综合征,肝肾）

　　诊断标准

　　按照国际的标准，分为HRS的主要诊断指标和次要诊断指标。

　　1.主要指标

　　①慢性或进行性肝功能衰竭和门脉高压;②低GFR，血清肌酐>132.8μmol/L(1.5mg/dl)，24小时肌酐清除率<40ml/min;③用利尿药和1.5L等渗盐水扩容后肾脏功能无明显改善;③尿蛋白<500mg dl="">500g/d，或腹水合并外周水肿患者体重下降>1000g/d。

　　2.次要指标

　　①尿量<500ml/d;②尿钠<10mmol/L;③尿渗透压大于血浆渗透压;④尿中每视野红细胞少于50;⑤血清钠<130mmol/L。

　　确诊HRS除具备严重肝功能失代偿的标准外，还应具备全部的主要诊断标准。次要标准非确诊必需，但可支持诊断。

　　HRS是一个排除性的诊断，要在严重肝病的基础上发生，并需要排除急性肾小管坏死、肾前性氮质血症、原发性肾病等情况。

　　全面的实验室检查，特别是尿的检查在肝肾综合征的诊断上具有重要价值。

　　诊断检查：

　　一、尿钠

　　尿钠一般<10mmol/L。引起低尿钠的机制：①有效循环血量减少：由于肾小管重吸收钠增加，使尿钠排除减少。②高醛固酮血症：肝硬化时常伴有肾上腺分泌醛固酮增加和血浆醛固酮水平增高，后者与激素的降解代谢减低也有关。肝脏的降解率直接与肝的血流有关，肝硬化失代偿时肝血流显著减少。③肾合成与释放前列腺素改变：前列腺素的存在是肾产生排钠因子的必要条件，前列腺素又可降低入球小动脉阻力和抑制抗利尿激素作用。新近研究提出，前列腺素释放的变化决定着钠利尿反应与细胞外液容量的扩充，故肾前列腺素合成的减少可引起肾钠潴留。④交感神经活性增高：当有效循环量减少，来自心、肺部位的传人冲动可引起交感神经活性增高，引起肾内血流的再分配，使钠重吸收增加，同时交感神经张力增高作用于肾小管上皮细胞，引起抗利尿作用，另一方面肾上腺素能张力增加，通过肾脏前列腺素的相互作用，可导致钠潴留，使尿钠排出减少。因此，改善肾血流量则可增加尿钠排出。

　　二、尿常规

　　尿正常或改变轻微，或仅有微量蛋白，少数病例尿中有少量红细胞及(或)有颗粒管型或透明管型。尿常呈酸性，尿比重均升高，至晚期尿比重下降。

　　三、尿/血清肌酐 [(U/P)cr](U/P)cr比值>20:1。

　　四、尿/血浆渗透压 [(U/P)mOsm)(U/P)mOsm比值>1。即大于血浆渗透压，说明肾小管仍有良好的浓缩机能。

　　五、血清钠测定

　　主要为稀释性低钠血症。血清钠低于135mmol/L。发生机制：

　　(1)肾水排泄障碍：对水排泄的损害与肝病的严重性有关，但与黄疸和腹水的严重程度无关。抗利尿激素活性增加或灭能减少，使肾小管重吸收水增加。肾血流减少，使肾小球滤过率降低，最后引起水中毒，乃呈稀释性低钠血症。

　　(2)肾钠潴留：肾无能力排泄钠，潴钠同时潴水，加上有排水障碍，引起稀释性低钠血症。

　　(3)低蛋白血症：血浆蛋白过低，细胞内呈低渗状态，为了保持细胞内外液渗透压的平衡，通过肾脏将水、钠潴留。

　　(4)输液不当：输入过多不含电解质的溶液，将加重水中毒。

　　六、血清尿素氮

　　在肝肾综合征时尿素氮增高，加上代谢性酸中毒，引起尿毒症。尿素氮可影响酶的活力，引起细胞代谢障碍，故尿素氮上升常表示病情的严重程度。若尿素氮上升不超过5mmol/d，表示病情较轻;每天上升5~10mmol为中度;超过10mmol/d表示病情严重。因此，应动态观察尿素氮的变化，应每天测定1次，以了解病情的变化，同时测定二氧化碳结合力，以了解有无代谢性酸中毒发生。

　　七、尿中β2微球蛋白测定

　　β2微球蛋白(β2-microglobulin，β2-M)是一种由100个氨基酸残基组成的单链多肽。β2轻链与另一多肽重链以非共价键联合而共同构成HIA-A.B.C抗原，它们广泛存在于核细胞膜上，其中以淋巴细胞含量最高，其次为肝、肾。β2-M主要由淋巴细胞等有核细胞合成，并以结合形式分布于这些细胞表面。β2-M由于分子小，很容易通过肾小球滤过膜进入肾小管，大约99.9%的β2-M在近曲小管被肾小管上皮细胞重吸收，经溶酶体降解为氨基酸，故正常人尿中β2-M的量很少。急性肾衰时可出现血β2-M增高，而尿β2-M无明显变化。当由大量血红蛋白、肌红蛋白、肌球蛋白经肾排泄，或有肾小管坏死而出现少尿或无尿时，尿中β2-M可明显增高，而肝肾综合征时增高轻微。可用RIA法测得，正常尿中β2-M含量为32~100μg/d，但发展至尿毒症时血和尿β2-M均增高。可见β2-M的测定具有急性肾功能衰竭的病因诊断价值，同时动态测定有利于对肾功能改变进行动态观察。

　　八、尿内血栓素B2测定

　　血栓素B2(TXB2)为血栓素A2(TXA2)的代谢产物，肝肾综合征时患者尿中TXB2明显增加。Dunn认为TXB2与肾缺血和细胞损害有关，具有强烈的收缩肾血管作用，使肾血流量减少和肾小球滤过率下降。尿内TXB2增高说明肾合成增加，而间接标志为尿内前列腺素的合成减少。

　　九、血中血管活性物质测定

　　多数学者认为有效循环量不足为本综合征的启动原因，各种血管活性物质的改变可能为其后果，最后导致肾皮质血管收缩。HRS时肾素活性、血管紧张素Ⅱ含量明显增高。血中TXA2、TXB2增高，加压素、儿茶酚胺、生长抑素也增高。新近Gine等报告HRS时用善得定或生长抑素可改善肾功能。此外，激肽、缓激肽、肾性前列腺素水平降低。

　　十、滤过钠排泄分数(FENa)

　　肝肾综合征时绝大多数患者FENa<1。FENa=(UNa/PNa)/(UCr/PCr)×1000

　　十一、肾衰竭指数(RF1)

　　肝肾综合征时RFI多数病人<1。RFI=UNa(mmol/L)/{UCr(mmol/L)/PCr(mmol/L)}

　　在未能获得生化检查结果或对检查结果有怀疑时，可进行甘露醇液体补充或速尿试验协助诊断。可于5min内静注20%甘露醇12.5~25g或速尿(1~2)mg/kg，2~3h后尿量>40ml/h则为肾前性尿毒症，肝肾综合征时尿量<20ml/h。

　　利用对氨基马尿酸清除率、CO饱和试验、133Xe洗脱术等方法，证实肝肾综合征时肾血流量(正常约为1200ml/min)明显减少，严重者甚至只有正常人的1/10°肾血流量减少，可能是血流量减少或主动性肾血管收缩所致。后者与内毒素、肾素一血管紧张素增高、交感神经系统活动增高、下腔静脉与肾静脉高压等因素密切相关。主动性肾血管收缩，导致肾血流量减少。另外还测得皮质外层的血流量也降低，而近髓质肾单位和髓质的血流则正常，这是HRS患者肾内血流发生重新分布的结果。

　　肾血管造影发现肝肾综合征时肾脏的叶间动脉和弓形动脉有扭曲或串珠样改变。死后重复动脉造影，这种改变均消失，可以认为这种扭曲或串珠样改变是动脉收缩引起的，而且是可逆的。

　　Tristani和Cohn对肝肾综合征患者进行血液动力学检查，将HRS分为两型，且发现部分病例(Ⅰ型)的有效血容量低于正常。

　　鉴别诊断：

　　严重肝病并发尿少和氮质血症时，应考虑有无严重肝病引起尿少的各种因素存在，同时应与急性肾功能衰竭的其他类型相鉴别。

　　尿少时首先应排除脱水;排除休克、失血、大量放腹水等引起急性血容量不足;有无尿路梗阻，如肿瘤、结核、炎症、结石、膀胱颈部狭窄、前列腺疾病、尿道疾病(结石、异物、先天性或外伤性狭窄);了解有无肾实质性疾病，如急性肾小球肾炎、急性肾血管栓塞、急性肾盂肾炎、中毒性肾病等;有无与神经因素有关的膀胱功能障碍，如脊髓损伤、脊髓痨、多发性硬化症、脊髓肿瘤、椎间盘突出、脊髓膜膨出、直肠经腹部会阴切除等。

　　临床和生化上出现尿少、无尿或尿素氮升高，提示已发生急性肾衰竭，此时应与其他类型的肾衰竭鉴别。能引起急性肾功能衰竭的病因，有肾本身疾病和肾外性两大方面引起，而肝肾综合征都是在严重肝病基础上发生的急性肾功能衰竭。

　　在同一个病人其肾功能衰竭可有多种病因同时存在。在创伤时可能是由于脂肪或动脉血栓形成引起急性肾衰竭。过敏性间质性肾炎或过敏性肾炎可能是治疗的并发病，如由许多药物引起：部分尿路梗阻可能由肾盂血肿、输尿管血块或腹膜后出血所致，可严重损害肾功能。脓毒血症、心力衰竭、遭受严重容量耗空或低血压可使肾小球滤过显著降低，引起急性肾功能衰竭发生。膀胱破裂产生假性肾功能衰竭。Addison病可发生严重的功能性肾功能衰竭。心肌梗死、心脏手术或脓毒血症等可产生低血压，应用多巴胺可改善肾缺血，如不提高血压，大多数病人可导致肾功能衰竭发生。肝肾综合征、功能异常或系统性疾病如钩端螺旋体病、血管炎、恶性肿瘤、腔静脉血栓形成等可影响肝肾两者。Sharma等报告印度50例病因不明的HRS中17例(34%)由钩端螺旋体引起，值得重视。糖尿病患者由于持续的渗透性利尿可导致严重血容量耗空，导致肾前性氮质血症发生。

　　一、肾前性氮质血症

　　严重肝病时发生肾前性氮质血症并小少见，常由于出血、大量放腹水、过度利尿、顽固吐泻等，使血容量急剧减少，或有感染性休克，致使肾脏灌注不良而发生氮质血症，严重者可发生急性肾小管坏死。因此在肝硬化病人突然出现尿少，不一定为肝肾综合征，应了解有无肾前的因素存在。容量收缩或泵衰竭可致假性肝肾综合征。肾前性氮质血症时，尿与血液检查结果与肝肾综合征相似，但肾前性氮质血症必有引起休克或血容量不足的病因存在，如由于腹泻、呕吐、大量利尿、大量放腹水或腹水迅速形成时均可导致全身性循环血量不足，造成暂时性肾功能衰竭。病人有皮肤苍白、多汗、脉细、血压低下等循环衰竭的表现，经扩容治疗补充血容量后病情获得好转或得到纠正，但HRS扩容治疗往往无效。肾前性氮质血症也有少尿或无尿，尿钠也常在10~15mmol/L，与HRS极相似。

　　二、急性肾小管坏死

　　肝硬化晚期发生急性肾小管坏死并不少见，根据Shear与Wilkinson的观察，其发生率比肝肾综合征为多，两者可从病史、病理、临床表现、血生化及治疗效应等方面进行鉴别。肝肾综合征和急性肾小管坏死在尿的检查方面的不同点已如前所述，肝肾综合征时尿比重升高，急性肾小管坏死病程早期即有尿比重下降，而且固定在1.015以下。测定24h尿钠排泄量有鉴别价值，肝肾综合征时，肾小管重吸收功能良好，甚至增强，尿钠<10mmol l="">30mmol/L.但个别肝肾综合征者尿钠也有>10mmol/L者。尿钠排泄的差异可能与近曲小管对钠重吸收之变异有关，故尿钠>10mmol/L有时也不能完全排除肝肾综合征的诊断，必须结合临床和其他化验检查加以全面分析。急性肾小管坏死时血和尿渗透压相等则可排除肾前性氮质血症或肝肾综合征。

　　三、急性尿路梗阻

　　肝肾综合征与急性尿路梗阻之间的鉴别比较容易。肝肾综合征有肝病史，而尿路梗阻则有肿瘤、结石、结核或前列腺肥大增生、输尿管周围纤维变、血块、尿道水肿、草酸盐结晶等尿路梗阻病史。肾衰时对无脱水的病人，不管病人血尿素氮或尿量如何，排泄性尿路造影对于了解肾脏大小、位置、有无尿路梗阻以及肾衰原因都有一定帮助，大剂量排泄性尿路造影更有价值，可提供诊断线索，如早期周密持久的肾造影是肾小管坏死肾衰的表现，而“阴性肾造影”，可能是由于梗阻肾盂肾盏扩张充满尿液造成的。大剂量(每平方米体表面积30~100ml 50%泛影钠)静脉滴注性尿路造影的优点是肾实质造影浓度高，造影剂出现快;尿路显影清晰;在不能压迫输尿管和肠道准备不佳的病例能得到较好的造影;减少逆行造影的应用，并且可以用在肾功能不良时的检查。

　　四、肝病伴发肾小球肾炎

　　肝硬化伴发肾小球肾炎发生率7%，尸检资料发生率为11.7%，肝硬化均比肾炎早数月或数年发生，但肝硬化病情与肾炎的发生并无一致关系。其发生多与链球菌感染有关。病理上有基底膜增厚、肾小球膜基质增多及不同程度的细胞增殖，更重要的是肾小球膜内有颗粒状蛋白样物质沉着，现已证实为γ球蛋白，而且主要是ISA，有些肾脏标本有较明显的毛细血管内细胞增殖，病理上近似膜性肾小球肾炎或近似膜性增殖性肾小球肾炎，病理上称之为肝性肾小球硬化(bepaIic glomerulosclerosis)或肝性肾小球肾炎(hepatic glomerulonephritis)，发生率为2.8%~25%。