肝性脑病 （肝性脑病,脑病）

　　肝性脑病病因概要：

　　肝性脑病的病因是：大部分是由各型肝硬化(肝炎后肝硬化最多见)引起，也包括治疗门静脉高压的外科门体分流手术后引起的病例。还见于重症病毒性肝炎、中毒性肝炎和药物性肝病的急性或暴发性肝功能衰竭阶段。较少见的病因有原发性肝癌、妊娠期急性脂肪肝、严重胆管感染等。常见的诱因有上消化道出血、大量排钾利尿、放腹水、高蛋白饮食、使用安眠镇静药或麻醉药、便秘、尿毒症、外科手术、感染等。

　　肝性脑病详细解析：

　　病因

　　大部分HE是由各型肝硬化(肝炎后肝硬化最多见)引起，也包括治疗门静脉高压的外科门体分流手术后引起的病例。如果将亚临床HE也计算在内，肝硬化患者发生HE的比例可达70%。HE还见于重症病毒性肝炎、中毒性肝炎和药物性肝病的急性或暴发性肝功能衰竭阶段。较少见的病因有原发性肝癌、妊娠期急性脂肪肝、严重胆管感染等。HE，特别是门体分流性脑病多有明显的诱因，常见的有上消化道出血、大量排钾利尿、放腹水、高蛋白饮食、使用安眠镇静药或麻醉药、便秘、尿毒症、外科手术、感染等。

　　发病机制

　　到目前为止，肝性脑病的发病机理尚未完全明了。普遍认为肝性脑病发生的病理生理基础取决于两方面的因素，即肝细胞功能不全和门腔静脉分流。在临床上，“纯”的肝功能不良性脑病，如暴发性肝昏迷，或“纯”的门腔分流性脑病，如先天性门.体静脉分流均少见。而大部分肝性脑病患者既有一定程度的肝细胞功能不全，又具有一定程度的门.体静脉分流。两方面综合作用则会发生肝性脑病。由于肝脏是人体内物质代谢的中枢，它所引起的代谢紊乱涉及多个途径和多个环节.这也就决定着肝性脑病的发病机理具有复杂性和多样性。现就较成熟的几种学说分别介绍如下：

　　(一)氨中毒学说

　　正常人体内氨的生成与氨的清除保持着动态平衡，在严重的慢性肝病患者，部分是由于氨的来源大于氨的去路或氨的吸收增加而致血氨增高和氨中毒。

　　1.氨的来源

　　肠道内含氮物质或机体内蛋白质分解代谢是氨的主要来源，而以前者更为重要。饮食进入肠腔内的食物蛋白质为氨基酸，未被吸收的氨基酸被肠腔内的大量细菌脱氨基产生氨;血液中的尿素也通过肠黏膜血管弥散至肠腔内，经细菌尿素酶的作用生成氨，后者再经门静脉系统重新进入肝脏合成尿素而完成尿素的肠肝循环。上消化道大出血和和摄入过多蛋白质是肠道吸收氨增多的主要原因。

　　体内蛋白质分解代谢增加，如肾小管上皮细胞内的谷氨酰胺酶分解血中谷氨酰胺而产生氨;肌肉组织等氨基酸可通过联合脱氨基作用产生氨、均可致血氨增加。

　　2.氨的去路

　　尿素的合成是血氨的主要去路。氨在机体内主要经过肝内鸟氨酸循环，将氨合成为尿素。尿素只能在肝内合成，之后经肾脏排出体外。另外氨可与n一酮酸合成氨基酸，特别是谷氨酸再进而合成谷氨酰胺将氨运输到肾脏，在此谷氨酰胺释出氨，后者在酸性环境下由肾小管排出体外。当肝功能受损、骨骼肌萎缩和肾脏功能不全时均可致尿素合成减少、氨代谢消除不足和不能有效使体内氨排出，导致血氨升高。

　　3.pH对血氨的影响

　　酸碱平衡是维持机体内环境稳定的一个重要因素，一旦失衡则出现一系列的生物化学改变。

　　4.氨对中枢神经系统的毒性作用，血氨升高可干扰脑的能量代谢，脑细胞内NH3升高时，则可与α-酮戊二酸结合生成谷氨酸，后者与NH3结合生成谷氨酰胺，结果使三羧酸循环中α-酮戊二酸这一重要中间物减少，三羧酸循环运行速度减慢、ATP生成减少，与此同时ATP的消耗增加等，使脑组织内ATP含量降低，影响大脑的正常生理功能。

　　血氨也可影响神经细胞膜内Na+-K+ATP酶活性，影响K+、Na+在细胞内外的正常分布，从而干扰神经冲动的传导;与此同时高血氨及肝病引起的内环境紊乱可影响大脑内正常的生物化学代谢，致使脑内兴奋性神经递质与抑制性神经递质间失衡，从而加重肝性脑病。

　　(二)假性神经递质

　　神经冲动的传导是通过递质来完成的。神经递质分兴奋和抑制两类，正常时两者保持生理平衡。兴奋性神经递质有儿茶酚胺中的多巴胺和去甲肾上腺素、乙酰胆碱、谷氨酸和门冬氨酸等;抑制性神经递质苯乙醇胺等只在脑内形成。

　　食物中的芳香族氨基酸如酪氨酸、苯丙氨酸等，经肠菌脱羟酶的作用分别转变为酪胺和苯乙胺。正常时这两种胺在肝内被单胺氧化酶分解清除，肝功能衰竭时，清除发生瘴碍，此两种胺可进入脑组织。在脑内经β-羟化酶的作用分别形成β-羟酪胺和苯乙醇胺。后两者的化学结构与正常丰丰经递质去甲肾上腺素相似，但不能传递神经冲动或作用很弱，因此称为假性神经递质。当假性神经递质被脑细胞摄取并取代了突触中的正常递质，则神经传导发生障碍，兴奋冲动不能正常地传至大脑皮质而产生异常抑制，出现意识障碍与昏迷。

　　(三)氨基酸代谢不平衡

　　血浆氨基酸测定发现肝硬化失代偿患者血浆芳香族氮基酸(如苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸)增多而支链氨基酸(如缬氨酸、亮氨酸、异亮氮酸)减少，两组氨基酸代谢呈不平衡现象。正常人的芳香族氨基酸在肝脏中代谢分解。肝功能衰竭时分解减少，故血浓度增高。正常时支链氨基酸主要在骨髂肌而不在肝脏代谢分解，胰岛素有促使这类氨基酸进入肌肉的作用。肝功能衰竭时由于胰岛素在肝内的灭活作用降低，血浓度升高，因而促使支链氨基酸大量进入肌肉组织，故血浓度降低。最后使支链氨基酸与芳香族氨基酸的克分子比值由正常的3～3.5：1降至1：1或更低。上述两组氨基酸是在互相竞争和排斥中通过血脑屏障进入大脑与谷氨酰胺交换。支链氨基酸减少，则进入脑中的芳香族氨基酸增多，后者进一步形成假性神经递质(见前述)。肝硬化患者由于肝代谢障碍和血浆自蛋白含量降低，致血清游离色氨酸增多，脑中增多的色氨酸可衍生5.羟色胺，后者是中枢神经某些神经元的抑制性递质，有拮抗去甲肾上腺素的作用，故也可能与昏迷有关。精氨酸、谷氨酸与门冬氨酸本身或其衍生物对氨中毒所致的实验性有逆转作用：对肝硬化昏迷患者有催醒作用。

　　(四)氨、硫醇和短链脂肪酸的协同作用

　　除上述三种学说外，硫醇局限性可影响大脑功能，诱发肝性脑病，从呼出气中排出时，可有一种特殊气味，称为肝臭。8个碳原子以下的短链脂肪酸也可干扰脑的能量代谢，诱发肝性脑病。目前更多的学者认为毒物的协同作用在肝性脑病的发生机理占有重要地位。

　　肝性脑病的发病率为(0.08～0.10)/10万。1836年Bright首次描述了肝硬化患者发生头痛、谵妄表现;1954年首先提出了肝性脑病的概念。

　　(一)氨中毒学说

　　许多研究表明游离氨特别是脑组织中的游离氨浓度与肝性脑病的轻重程度之间有高度的相关性。氨是参与肝性脑病发生最主要的神经毒素，它可促进磷酸果糖激酶的活性，使葡萄精转他为丙酮酸和乳酸.从而减少葡萄糖向大脑的转运，干扰了脑细胞的正常代谢。脑组织中氨的清除主要依赖星形细胞中的谷氨酰胺合成酶途径，肝性脑病病人和模型动物脑中的谷氨酰胺台成酶活性下降，表明这种状态下脑中的谷氨酰胺合成受损。高血氨可直接抑制神经细胞的膜电位活动，损害大脑皮层、丘脑、脑干、脊索的抑制性传导，抑制必备性传导从而发生相应的临床症状。高血氨还可增加α-酮戊二酸、谷氨酸、谷胺酰胺的代谢通路，使α-酮戊二酸减少，干扰了三羧酸循环和氧化代谢，引起ATP产生下降，导致脑内能量来源受限。另外高血氨可“干扰脑内氨基酸转运，使脑内氨基酶代谢发生紊乱。

　　(二)神经递质以及受体的改变

　　中枢神经系统正常功能的维持在一定程度上有赖于兴奋性神经递质与抑制性神经递质作用之间的平衡。目前已经发现的神经递质有数十种，主要的抑制性神经递质有γ氨基丁酸(GABA)、苯二氮卓类物质(BZs)、5-羟色胺等;主要兴奋性神经递质有去甲肾上腺素、多巴胺、谷氨酸、甘氨酸等。这些神经递质与其特异性受体结合来影响神经元传导。肝功能衰竭时，兴奋性神经递质与抑制性神经递质及其受体的数量厦功能发生改变，引起兴奋性神经递质与抑制性神经递质作用之间的平衡被打破，尤其是GABA/BZs与其受体结合后可改变神经元的跨膜电位，使Cl-大量内流，使神经细胞膜超极化，从而产生中枢神经抑制作用，导致病人出现精神神经症状。

　　(三)血脑屏障受损

　　正常情况下血液中的毒性物质及蛋白质等大分子物质不能通过血脑屏障进入大脑。严重肝病病人由于多种原因使其血脑屏障被破坏，导致血液循环中的神经毒性物质进入大脑，损害脑细胞。加上血浆成分进入脑内，引起脑细胞间质和脑细胞水肿，从而影响中枢神经的功能。

　　(四)氨基酸代谢失衡

　　正常情况下芳香氨基酸在肝脏代谢，支链氨基酸在骨骼肌中代谢，支链氨基酸进入骨骼肌细胞时需要胰岛素的帮助。肝功能不全时芳香氨基酸的代谢发生障碍。胰岛素灭活减少，使芳香氪基酸增多，支链氨基酸减少。而芳香氨基酸是许多神经递质的前体，进入脑内后可引起神经递质的紊乱，从而导致病人出现精神神经症状。肝性脑病动物的血浆氨基酸分析表明.除Arg的浓度下降外，其余的氨基酸浓度均有显著升高。对肝性脑病病人尸体的脑匀浆分析表明，脑组织中Asp、Glu和Arg的浓度均有显著下降，且3种氨基酸浓度的下降与肝性脑病的严重程度有良好的相关性，其余的氨基酸浓度则都有不同程度的升高。说明支链氨基酸含量下降以及芳香氨基酸含量上升与肝性脑病有明显的关联，虽然并不一定起直接的作用。

　　祖国医学认为肝性脑病的病因病理系由于在肝脾病变所致气滞、血瘀、水停的基础上，再感受湿热、热毒之邪，内陷心包，或血瘀日久，瘀阻心窍;或水聚生痰、痰浊蒙窍;或阴精亏虚，心神失养而引发本病。其病机主要是肝阴耗伤，痰热瘀血蒙窍，神明失用。病理性质属本虚标实，本虚为肝阴虚兼脾气虚，标实为痰湿瘀血与热毒内盛。病之标本两方面常互相影响，如肝气郁滞，横逆犯脾，脾气虚弱，运化失健，水湿内停，结而成饮，聚而为痰，痰浊内生，久蕴不解，与气郁所化之热或外部内侵之邪热互相搏结，耗伤肝阴，阴愈伤，气愈弱，肝之疏泄更难畅达，必然气机郁滞更为加重。气滞则血瘀，血瘀于内，日久化热，血中郁热，更伤阴血，病发至此，已形成阴虚气弱，痰浊瘀热内蕴之势，气阴难以自复，实邪不会自祛，病势缠绵之中，若逢饮食不节，肥腻酒酿不戒，湿浊续留中焦，挟热上犯清窍;或治疗偏颇，利水伤阴太过;或痰热湿浊内聚之邪与日俱增，直到上逆蒙窍，病理演变如此错综复杂，故使病情处于反复发作之动态变化之中。在此种病理状态下治疗，若再处理失策，不能针对整体状况扶正祛邪，益肝阴、补脾气、化痰浊、清郁热、利水湿，或病者仍不能调情志、节饮食、远房帏，则使气阴愈虚，痰热水湿瘀血更盛，诸邪上逆难遏，神昏发病，直趋危重，此时或肝肾阴虚，肝风内动，甚或造成气虚阳微、阴竭阻脱、阴阳离决之危候。