不稳定血红蛋白病是遗传病，完全由遗传因素决定是否发病。不稳定血红蛋白病遗传方式如下：
不稳定血红蛋白病的不稳定血红蛋白病是由于血红蛋白分子中珠蛋白基因突变使α或β链上的氨基酸发生替代或缺失而导致分子结构不稳定的Hb。不稳定血红蛋白病发生贫血的原因是由于珠蛋白氨基酸的替代或缺失发生在能影响血红素与珠蛋白正常连结的关键部位，使珠蛋白与血红素连接减少或不能连接。失去血红素连接的珠蛋白极不稳定。此外，在珠蛋白螺旋段上的氨基酸发生替代;α1β1接触面上氨基酸的替代和珠蛋白链上氨基酸的缺失均可使血红蛋白分子变得不稳定，易被氧化、变性和沉淀，形成不溶解的包涵体，引起与HbH病相似的病理改变，发生血管内、外溶血。不稳定血红蛋白病为常染色体显性遗传，通常所见病例均为杂合子，纯合子者可能不能存活。有些病例无家族史，是基因自发突变的结果。
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